Pilottitutkimus suun kautta annetun repariksiinin turvallisuuden ja biologisten vaikutusten arvioimiseksi varhaisessa rintasyövässä
Yksihaarainen, leikkausta edeltävä pilottitutkimus suun kautta annetun repariksiinin turvallisuuden ja biologisten vaikutusten arvioimiseksi varhaisvaiheessa olevilla rintasyöpäpotilailla, jotka ovat ehdokkaita leikkaukseen
Tämä on pilotti "mahdollisuuksien ikkuna" kliininen tutkimus potilailla, joilla on operoitavissa oleva rintasyöpä, jossa tutkitaan repariksiinin käyttöä yksittäisenä aineena kliinisen diagnoosin ja leikkauksen välisenä aikana.
Tämän tutkimuksen ensisijaiset tavoitteet olivat:
1- arvioida suun kautta annetun repariksiinin vaikutuksia CSC:ihin primaarisessa kasvaimessa ja kasvaimen mikroympäristössä varhaisessa rintasyöpäpopulaatiossa:
A. CSC mitattiin kudosnäytteistä tekniikoilla, joihin voisi kuulua: ALDEFLUOR-määritys ja CD44/CD24:n arviointi virtaussytometrialla tai RNA-transkriptien tutkiminen RT-PCR:llä, aldehydidehydrogenaasi-1, CD44/CD24 ja epiteelin mesenkymaaliset siirtymämerkit ( Snail, Twist, Notch) immunohistokemialla (IHC). CSC määriteltiin ALDEFLUOR-positiiviseksi (ALDH-1+) ja/tai CD44 high/CD24 low virtaussytometrialla tai RT-PCR:llä ja IHC:llä sekä ALDH-1+-solujen havaitsemisella epiteelimesenkymaalisen siirtymän (EMT) transkriptiotekijän kanssa tai ilman sitä. IHC-määrityksissä.
B. Seriini-treoniiniproteiinikinaasi (AKT), fokaalinen adheesiokinaasi (FAK), fosfataasi ja tensiinihomologi (PTEN) ja kemokiinireseptori-1 (CXCR1) -tasot mitattiin kudosnäytteistä IHC:llä.
C. Tulehdusmarkkerien mittaus (interleukiini-1beta [IL-1β], interleukiini-6 [IL-6], interleukiini-8 [IL-8], tuumorinekroositekijä-alfa [TNF-α], granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä [GM-CSF], verisuonten endoteelin kasvutekijä [VEGF], emäksinen fibroblastikasvutekijä [b-FGF] ja erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini [hsCRP]) plasmassa, leukosyyttien alajoukot (lukeile T-alajoukot, B ja luonnollinen tappaja/luonnollinen tappaja T [NK/NKT] -solut) ja tutkia polymorfonukleaaristen leukosyyttien [PMN] biologiaa ääreisverinäytteissä. D. Angiogeneesin (CD31-värjäys), kasvaimeen infiltroivien leukosyyttien (CD4, CD8, NK ja makrofagien), autofagian (IHC:n P62 ja LC3), EpCAM- ja EMT-markkerien (CD326, CD45, Twist1, SNAIL1, SLUG) mittaus, ZEB1, FOXC2, TG2, Akt2, P13k ja CK19 RT-PCR:llä) ja kudossellulaarisuus (jäännöstaudin karakterisointi kasvainpedissä) kasvainkudosnäytteissä.
2. Arvioida suun kautta annettavan repariksiinin turvallisuus kolme kertaa päivässä (t.i.d.) 21 peräkkäisen päivän ajan.
Toissijaisena tavoitteena oli määrittää suun kautta annettavan repariksiinin farmakokineettinen (PK) profiili.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Syövän kantasolumallin (CSC) mukaan kasvaimet ovat järjestäytyneet soluhierarkiaan, jota ylläpitää kantasolujen ominaisuuksia omaavien solujen alapopulaatio. Näihin ominaisuuksiin kuuluvat itsensä uudistuminen (joka ohjaa kasvainten muodostumista) ja erilaistuminen (joka muodostaa kasvaimen bulkin ja edistää solujen heterogeenisyyttä).
CSC:t havaittiin ensin hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, mutta niitä on tunnistettu myös rintojen, eturauhasen, aivojen, paksusuolen ja haiman kiinteissä kasvaimissa. CSC:iden uskotaan olevan resistenttejä tavanomaisille kemoterapioille, ja tästä syystä monilla potilailla voi esiintyä uusiutumista, mikä saattaa selittää epäonnistumisen kehittää hoitoja, jotka pystyvät jatkuvasti hävittämään kiinteitä kasvaimia. Vaikka tällä hetkellä saatavilla olevat lääkkeet voivat pienentää metastaattisia kasvaimia, nämä vaikutukset ovat yleensä ohimeneviä eivätkä usein pidennä merkittävästi potilaiden elinikää. Yksi syy näiden hoitojen epäonnistumiseen on se, että syöpäsolut hankkivat lääkeresistenssin kehittyessään; Toinen mahdollisuus on, että olemassa olevat hoidot eivät pysty tappamaan CSC:itä tehokkaasti. Olemassa olevia hoitoja on kehitetty suurelta osin kasvainsolujen massapopulaatiota vastaan, koska ne tunnistetaan usein niiden kyvystä pienentää kasvaimia. Koska useimmilla syöpäsoluilla on rajallinen lisääntymispotentiaali, kyky pienentää kasvainta heijastaa pääasiassa kykyä tappaa nämä solut. Näyttää siltä, että normaalit kantasolut eri kudoksista ovat yleensä vastustuskykyisempiä kemoterapeuttisille lääkkeille kuin kypsät solutyypit samoista kudoksista. Syyt tähän eivät ole selviä, mutta ne voivat liittyä anti-apoptoottisten proteiinien tai adenosiinitrifosfaattia sitovien kasettikuljettajien, kuten monilääkeresistenssigeenin, korkeaan ilmentymistasoon. Jos sama pätee CSC:ihin, voitaisiin ennustaa, että nämä solut olisivat vastustuskykyisempiä kemoterapeuttisille aineille kuin kasvainsolut, joilla on rajoitettu lisääntymispotentiaali. Jopa hoidot, jotka aiheuttavat kasvainten täydellisen regression, saattavat säästää tarpeeksi CSC:itä mahdollistaakseen kasvainten uudelleenkasvun. Erityisemmin CSC:itä vastaan suunnatut hoidot voivat johtaa paljon kestävämpiin vasteisiin ja jopa metastaattisten kasvainten paranemiseen.
CSC:n havaitsemiseen perustuvan hoidon räätälöinnin vaikutuksista on vain vähän tietoa. CSC:iden geeniprofilointi voi johtaa terapeuttisten kohteiden tunnistamiseen CSC:issä (esim. hormonireseptorit (HR), ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin 2 [HER-2] ilmentyminen, epidermaalisen kasvutekijäreseptorin [EGFR] ilmentyminen) ja voisivat edustaa kasvainbiopsiaa "reaaliajassa". Useat ryhmät osoittivat usein ristiriitaa HER-2-statuksen välillä primaarisen kasvaimen ja CSC:iden välillä, ja tapausraportit osoittivat kliinistä käyttökelpoisuutta trastutsumabipohjaisen hoidon käytölle HER-2 CSC -tilan perusteella. Samoin CSC:iden hormonaalinen tila voi olla erilainen kuin primaarisen kasvaimen, mikä voi johtaa endokriiniseen hoitoon soveltuvien potilaiden määrän kasvuun, mutta se voi myös selittää, miksi endokriininen hoito epäonnistuu HR-positiivisten (HR+) potilaiden osajoukossa. Tarkemmin sanottuna äskettäinen havainto Ginestieriltä et ai. osoittivat, että kemokiinireseptorin 1 (CXCR-1) yliekspressio liittyy aldehydidehydrogenaasipositiivisiin (ALDH+) soluihin. Rintakarsinoomissa ALDEFLUOR+-fenotyyppi osoittaa osittain päällekkäisyyttä CD44+CD24-Lin-CSC-fenotyypin kanssa. Soluhierarkiat on tunnistettu sarjassa molekyylisesti karakterisoituja rintasyöpäsolulinjoja, ja on osoitettu, että nämä linjat sisälsivät ALDEFLUOR+-komponentteja, jotka olivat sekä kasvaimia aiheuttavia että metastaattisia NOD/SCID-hiirissä. Lisäksi aiemmat havainnot osoittivat, että rekombinantin interleukiini-8:n (IL-8) lisääminen lisäsi CSC-populaatiota sekä lisäsi sen taipumusta tunkeutumiseen. Lisäksi kemoterapeuttisten aineiden aiheuttama kudosvaurio voi indusoida IL-8:aa osana vauriovastetta. Tämä viittaa siihen, että strategioilla, joiden tarkoituksena on häiritä IL 8/CXCR-1 -akselia, voidaan kohdistaa CSC:ihin, mikä lisää nykyisten hoitojen tehokkuutta. Nämä kokeelliset tiedot tarjoavat toisen terapeuttisen kohteen rintasyövässä.
Repariksiini näyttää olevan hyvä ehdokas käytettäväksi rintasyöpäpotilailla, koska sen erittäin hyväksyttävä toksisuusprofiili on osoitettu tähän mennessä suoritetuissa faasin I ja II kliinisissä tutkimuksissa, sekä sen havaittu aktiivisuus in vitro rintasyöpäsolulinjoja vastaan ja in vivo kasvaimessa. ksenograftit hiirissä. Parhaillaan on meneillään vaiheen 1 tutkimus, jossa tutkitaan repariksiinin ja paklitakselin yhdistelmän vaikutuksia metastasoituneeseen rintasyöpään.
Tämän pienen pilottitutkimuksen tarkoituksena on tutkia vaikutuksia rintojen CSC-markkereihin sekä suun kautta annetun repariksiinin turvallisuutta ja PK-profiilia varhaisessa vaiheessa HER-2-negatiivisilla (HER-2-) rintasyöpäpotilailla kolmen viikon aikana ennen leikkausta.
Tutkimus suoritetaan taudin diagnoosin ja suunnitellun leikkauksen välisenä aikana, ja se voi viivästyttää leikkausta mahdollisimman vähän. Tätä tasapainottavat tutkimuksen mahdolliset hyödyt arvioimalla CSC:itä ja niiden prognostista merkitystä sekä saamalla tietoa repariksiinihoidon vaikutuksista.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Yhdysvallat, 46202-5289
- Indiana University Simon Cancer Center
-
-
Kansas
-
Fairway, Kansas, Yhdysvallat, 66205
- University of Kansas Cancer Center, 4350 Shawnee Mission Pkwy, Suite 1500, Mailstop 6004
-
-
New Jersey
-
New Brunswick, New Jersey, Yhdysvallat, 08903
- The Cancer Institute of New Jersey
-
-
New York
-
Bronx, New York, Yhdysvallat, 10461
- Montefiore Medical Center, MMC Medical Park at Eastchester
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10065
- Weill Cornell Medical College
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19111
- Fox Chase Cancer Center
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15213
- Magee-Womens Hospital
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37203
- Sara Cannon Research Institute
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- The Methodist Hospital Research Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Nainen yli 18-vuotias.
- Potilaat, joilla on operoitavissa oleva rintasyöpä, joiden mitattavissa olevat kasvaimet ovat halkaisijaltaan yli 1 cm ja jotka eivät ole ehdokkaita neoadjuvanttihoitoon.
- Zubrod (Eastern Co-operative Oncology Group [ECOG]) suorituskykytila (PS) 0-1.
- Ei aikaisempaa leikkaushoitoa, sädehoitoa, hormonihoitoa esim. TAMOXIFEN® tai RALOXIFEN® ennaltaehkäisyyn tai kemoterapiaan.
- Suunniteltu lopulliseen paikalliseen rintasyövän leikkaukseen.
- Potilaiden on oltava valmiita ottamaan kaksi pakollista kasvainbiopsiaa (ennen ja hoidon jälkeen), joita ei vaadita normaalissa hoidossa. Leikkauksen aikana poistetusta kasvainkudoksesta otetaan myös näyte analysointia varten.
- Potilaiden on voitava niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet (ehjä tabletti).
- Pystyy käymään läpi kaikki pöytäkirjassa kuvatut seulontaarvioinnit tietoisen suostumuksensa jälkeen.
Riittävä elimen toiminta (seuraavien parametrien mukaan):
- Seerumin kreatiniini < 140 μmol/L tai kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min.
- Seerumin hemoglobiini > 9 g/dl; absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1,5 x 109/l; verihiutaleet > 100 x 109/l.
- Seerumin bilirubiini < ylänormaaliraja (UNL).
- Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ UNL; alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ UNL; albumiini normaaleissa rajoissa.
- Dokumentoitu hormonireseptori (ER ja progesteronireseptori) ja HER-2-status.
- Ei tunnettua hepatiitti B -virusta (ellei se johdu immunisaatiosta), hepatiitti C -virus, ihmisen immuunikatovirus I- ja II-positiivinen tila.
Poissulkemiskriteerit:
- Uros.
- Raskaus tai imetys tai haluttomuus käyttää kahta riittävää ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja 30 päivän ajan tutkimuksen keskeyttämisen jälkeen.
- Kaikki muut rintasyöpätyypit, mukaan lukien tulehduksellinen muoto.
- Ennen rintojen alueen leikkausta tai primaarista kainaloleikkausta.
- Aiempi hoito rintasyöpään.
- Tutkimuslääkkeen käyttö 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
- Mikä tahansa aikaisempi tai nykyinen syöpä, paitsi in situ kohdun karsinooma tai basosellulaarinen ihosyöpä, jonka katsotaan olevan lopullisesti parantunut.
- Mikä tahansa siihen liittyvä sairaus, jota pidetään tutkimuksen kanssa yhteensopimattomana, esim. sydämen, munuaisten, ydin-, hengitys- tai maksan vajaatoiminta.
- Neurologiset tai psykiatriset häiriöt, jotka voivat vaikuttaa tutkimukseen ja tietoon perustuvaan suostumukseen liittyvien menettelyjen ymmärtämiseen.
- Aktiivinen tai hallitsematon infektio.
- Imeytymishäiriö, sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan.
Yliherkkyys:
- ibuprofeenia tai useampaa kuin yhtä ei-steroidista tulehduskipulääkettä;
- sulfonamidien luokkaan kuuluvat lääkkeet, kuten sulfametatsiini, sulfametoksatsoli, sulfasalatsiini, nimesulidi tai selekoksibi.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoidetut potilaat - Yhteensä
Soveltuvia potilaita hoidetaan Reparixinilla lisämonoterapiana
|
1000 mg suun kautta annettavaa repariksiinia t.i.d. 21 peräkkäisenä päivänä ennen leikkausta
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos lähtötilanteesta päivään 21 syövän kantasolujen markkereissa (CSC:t) primaarisessa kasvaimessa ja kasvaimen mikroympäristössä (ALDH1, CD44/CD24)
Aikaikkuna: Päivänä 21
|
CSC:t mitattiin kudosnäytteistä seuraavilla tekniikoilla: ALDH-1 ALDEFLUORilla ja immunohistokemialla (IHC); CD44/CD24 virtaussytometrialla tai RNA-transkriptien tutkiminen RT-PCR:llä ja immunohistokemialla (IHC); epiteelin mesenkymaaliset markkerit (Snail, Twist, Notch) immunohistokemialla (IHC).
|
Päivänä 21
|
|
Muutos perusviivasta 1 päiväksi 21-1 IHC:n reittimarkkereissa
Aikaikkuna: Päivä 21 (tai viimeinen hoitopäivä)
|
Reittimarkkerit (AKT, FAK, PTEN ja CXCR1) mitattiin kudosnäytteistä esitutkimuksessa (päivä -14 - 0) ja päivänä 21 (tai 24 tunnin sisällä viimeisestä annoksesta). Värjäytymisasteen arvioimiseksi käytettiin seuraavaa semikvantitatiivista pisteytysmenetelmää (0 - 4): 0, ei positiivisia soluja; 1, 1 - 25 %; 2, 26-50 %; 3, 51-75 %; ja 4, 76-100 %. Tästä syystä mitä korkeammat arvot ovat tällä asteikolla, sitä huonompi on tulos. Tahrojen voimakkuuden arvioimiseen käytettiin seuraavaa pisteytysmenetelmää (0 - 3): 0, negatiivinen; 1, heikko; 2, kohtalainen, 3; vahva. Myös tällä asteikolla, mitä korkeampi pistemäärä, sitä huonompi tulos. Seriini-treoniiniproteiinikinaasi (AKT, tunnetaan myös nimellä proteiinikinaasi B, PKB) Fokaalinen adheesiokinaasi (FAK) Kemokiinireseptori-1 (CXCR1) |
Päivä 21 (tai viimeinen hoitopäivä)
|
|
Muutos lähtötilanteesta päivään 21 tulehduksen merkkiaineissa
Aikaikkuna: Päivänä 21
|
Tulehdusmarkkerit (IL-1p, IL-6, IL-8, TNF-a, GM-CSF, VEGF ja b-FGF) mitattiin plasmasta ääreisverestä. IL = interleukiinit TNF-α = tuumorinekroositekijä-alfa GM-CSF = makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä VEGF = verisuonten endoteelin kasvutekijä b-FGF = perusfibroblastikasvutekijä |
Päivänä 21
|
|
Muutos lähtötilanteesta 1 päivään 21-1 angiogeneesimarkkereissa (CD31-värjäys)
Aikaikkuna: Päivänä 21
|
CD31-värjäys IHC:llä. Värjäytymisasteen arvioimiseksi käytettiin seuraavaa semikvantitatiivista pisteytysmenetelmää (0 - 4): 0, ei positiivisia soluja; 1, 1 - 25 %; 2, 26-50 %; 3, 51-75 %; ja 4, 76-100 %. Tästä syystä mitä korkeammat arvot ovat tällä asteikolla, sitä huonompi on tulos. Tahrojen voimakkuuden arvioimiseen käytettiin seuraavaa pisteytysmenetelmää (0 - 3): 0, negatiivinen; 1, heikko; 2, kohtalainen, 3; vahva. Myös tällä asteikolla, mitä korkeampi pistemäärä, sitä huonompi tulos. CD31 on transmembraaninen glykoproteiini, 130-140 kDa, joka tunnetaan myös nimellä verihiutale-endoteelisoluadheesiomolekyyli (PECAM-1). CD31 on CD38:n ligandi ja sillä on rooli tromboosissa ja angiogeneesissä. CD31 ekspressoituu voimakkaasti endoteelisoluissa ja heikosti megakaryosyyteissä, verihiutaleissa, satunnaisissa plasmasoluissa, lymfosyyteissä (esc. marginaalialueen B-solut, perifeeriset T-solut) ja neutrofiilit. |
Päivänä 21
|
|
Muutos perusviivasta 1 päiväksi 21-1 autofagian markkereissa (IHC:n P62 ja LC3B)
Aikaikkuna: Päivänä 21
|
Autofagia on lysosomin hajoamis- ja kierrätysprosessi, joka liittyy syövän etenemiseen ja hoitoresistenssiin. P62:n leimaus toimii käyttökelpoisena markkerina autofagian induktiossa, proteiiniaggregaattien puhdistumisessa ja autofagian estämisessä. LC3B:n leimaus auttaa seuraamaan p62:n sitoutumista ja sitä seuraavaa autofagosomien kerääntymistä. Laajuuden arvioimiseksi käytettiin seuraavaa semikvantitatiivista pisteytysmenetelmää (0-4): 0, ei positiivisia soluja; 1, 1 - 25 %; 2, 26-50 %; 3, 51-75 %; ja 4, 76-100 %. Tästä syystä mitä korkeammat arvot ovat tällä asteikolla, sitä huonompi on tulos. Intensiteetin arvioinnissa käytettiin seuraavaa pisteytysmenetelmää (0-3): 0, negatiivinen; 1, heikko; 2, kohtalainen, 3; vahva. Myös tällä asteikolla, mitä korkeampi pistemäärä, sitä huonompi tulos. |
Päivänä 21
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Repariksiinin farmakokinetiikka (DF1681Y, DF1681Y sitoutumaton, DF2243Y, DF2188Y) - Cmax
Aikaikkuna: Päivänä 1 (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen) ja 21 päivänä (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen)
|
Kun repariksiini on imeytynyt, se sitoutuu voimakkaasti proteiineihin. Verrattaessa sitoutumattoman lääkkeen Cmax- ja AUC-arvoja kokonaislääkkeen arvoihin, vain < 0,1–0,2 % repariksiinista on saatavilla sitoutumattomana (vapaana) lääkkeenä. PK-tulosten tarkoituksena ei ollut vertailla tuloksia kahden kohortin välillä; tästä syystä tulokset PK-tuloksista raportoidaan koko hoidettujen potilaiden ryhmälle. Cmax = Suurin plasmakonsentraatio, joka saadaan suoraan tiedoista ilman interpolointia, ilmaistuna pitoisuusyksikköinä |
Päivänä 1 (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen) ja 21 päivänä (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen)
|
|
Repariksiinin (DF1681Y, DF1681Y sitoutumaton, DF2243Y, DF2188Y) farmakokinetiikka - Tmax ja T1/2
Aikaikkuna: Päivänä 1 (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen) ja 21 päivänä (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen)
|
Kun repariksiini on imeytynyt, se sitoutuu voimakkaasti proteiineihin. Verrattaessa sitoutumattoman lääkkeen Cmax- ja AUC-arvoja kokonaislääkkeen arvoihin, vain < 0,1–0,2 % repariksiinista on saatavilla sitoutumattomana (vapaana) lääkkeenä. PK-tulosten tarkoituksena ei ollut vertailla tuloksia kahden kohortin välillä; tästä syystä tulokset PK-tuloksista raportoidaan koko hoidettujen potilaiden ryhmälle. tmax = Aika plasman maksimipitoisuuden saavuttamiseen, joka on saatu suoraan tiedoista ilman interpolointia t1/2 = Lopullinen eliminaation puoliintumisaika laskettuna ln(2)/ lambdaz; lasketaan vain, jos determinaatiokerroin R2 lambda z -estimaatissa on vähintään 0,8. |
Päivänä 1 (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen) ja 21 päivänä (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen)
|
|
Repariksiinin (DF1681Y, DF1681Y sitoutumaton, DF2243Y, DF2188Y) farmakokinetiikka - AUC0-8, AUCinf, AUClast, AUCtau päivänä 21,
Aikaikkuna: Päivänä 1 (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen) ja 21 päivänä (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen)
|
PK-tulosten tarkoituksena ei ollut vertailla tuloksia kahden kohortin välillä; tästä syystä tulokset PK-tuloksista raportoidaan koko hoidettujen potilaiden ryhmälle. AUC0-8 = plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta 0 - 8 tuntia annoksen jälkeen; AUClast = pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala hetkestä 0 viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen AUCtau = plasman pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala annosteluvälille (annosteluväli [tau] = 8 tuntia); AUCinf = plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva kokonaispinta-ala ajankohdasta nollasta ajan äärettömään; AUC0-inf = AUClast + Clast/lambda zeta, jossa Clast on viimeinen havaittu pitoisuus ≥ kvantifioinnin alaraja ajanhetkellä tlast. Kaikki nämä parametrit laskettiin lineaarisen puolisuunnikkaan säännön avulla. |
Päivänä 1 (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen) ja 21 päivänä (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen)
|
|
Repariksiinin (DF1681Y, DF1681Y sitoutumaton, DF2243Y, DF2188Y) farmakokinetiikka - CL/F (L/h) päivänä 1, CLSS/F (L/h) päivänä 21)
Aikaikkuna: Päivänä 1 (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen) ja 21 päivänä (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen)
|
PK-tulosten tarkoituksena ei ollut vertailla tuloksia kahden kohortin välillä; tästä syystä tulokset PK-tuloksista raportoidaan koko hoidettujen potilaiden ryhmälle. CL/F = näennäinen oraalinen puhdistuma - vain DF1681Y:lle, laskettuna annoksena/AUCinf.; lasketaan vain, kun determinaatiokerroin R2 lambda zeta -estimaatiossa on vähintään 0,8 ja AUC-ekstrapolaatioprosentti on pienempi tai yhtä suuri kuin 20 %. CLss/F = Vakaan tilan näennäinen oraalinen puhdistuma - DF1681Y:lle laskettu vain annoksena/AUCtau:na. |
Päivänä 1 (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen) ja 21 päivänä (ennen ensimmäistä annosta ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen)
|
|
Muutos lähtötilanteesta päivään 21 leukosyyttien alaryhmissä
Aikaikkuna: Päivänä 21
|
Analysoidut leukosyyttien alajoukot ovat seuraavat: Lymfosyytti valkosoluissa, T-solujen kokonaismäärä lymfosyyteissä, B-solut lymfosyyteissä, T-auttajasolu lymfosyyteissä, CTL lymfosyyteissä, NKT-solu lymfosyyteissä, ADCC NK -alajoukot lymfosyyteissä, säätelevät NK-alajoukot lymfosyyteissä , Loppuneet NK-alajoukot lymfosyyteissä, CD56-CD16+ NK-alajoukot lymfosyyteissä, CD11b PMN:issä - IL-8, CD18 PMN:issä - IL-8, CD11b:n MFI - IL-8, CD66b:n MFI - IL-8, CD18:n MFI - IL-8, CD11b PMN:issä - US, CD18 PMN:issä - US, MFI CD11b - US, MFI CD66b - US, MFI CD18 - US, IL6:ta ilmentävien monosyyttien prosenttiosuus - IL-8, IL1b:tä ilmentävien monosyyttien prosenttiosuus - IL -8, prosenttiosuus monosyyttejä, jotka ilmentävät IL8:a - IL-8, prosenttiosuus monosyyttejä, jotka ekspressoivat TNFa - IL-8, prosenttiosuus neutrofiileistä, jotka ilmentävät IL6 - IL-8, prosenttiosuus neutrofiileista, jotka ilmentävät IL1b - IL-8, prosenttiosuus neutrofiileistä, jotka ilmentävät IL8 - IL-8, prosenttiosuus neutrofiileistä TNFa:ta ilmentävät - IL-8, IL6:ta ilmentävien monosyyttien prosenttiosuus - US, IL1b:tä ilmentävien monosyyttien prosenttiosuus - US jne.
|
Päivänä 21
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Lori J Goldstein, MD, PhD, Fox Chase Cancer Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Goldstein LJ, Mansutti M, Levy C, Chang JC, Henry S, Fernandez-Perez I, Prausova J, Staroslawska E, Viale G, Butler B, McCanna S, Ruffini PA, Wicha MS, Schott AF; fRida Trial Investigators. A randomized, placebo-controlled phase 2 study of paclitaxel in combination with reparixin compared to paclitaxel alone as front-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (fRida). Breast Cancer Res Treat. 2021 Nov;190(2):265-275. doi: 10.1007/s10549-021-06367-5. Epub 2021 Sep 3.
- Goldstein LJ, Perez RP, Yardley D, Han LK, Reuben JM, Gao H, McCanna S, Butler B, Ruffini PA, Liu Y, Rosato RR, Chang JC. A window-of-opportunity trial of the CXCR1/2 inhibitor reparixin in operable HER-2-negative breast cancer. Breast Cancer Res. 2020 Jan 10;22(1):4. doi: 10.1186/s13058-019-1243-8. Erratum In: Breast Cancer Res. 2020 May 20;22(1):52.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- REP0210
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .