Estudo piloto para avaliar a segurança e os efeitos biológicos da reparixina administrada por via oral no câncer de mama inicial

De acordo com o modelo de células-tronco cancerígenas (CSC), os tumores são organizados em uma hierarquia celular mantida por uma subpopulação de células que exibem propriedades de células-tronco. Essas propriedades incluem autorrenovação (que impulsiona a tumorigênese) e diferenciação (que gera o volume do tumor e contribui para a heterogeneidade celular).

CSCs foram observadas pela primeira vez em neoplasias hematológicas, mas também foram identificadas em tumores sólidos de mama, próstata, cérebro, cólon e pâncreas. Acredita-se que as CSCs sejam resistentes às quimioterapias convencionais e pode ser por isso que a recidiva ocorre em muitos pacientes e isso pode explicar a falha no desenvolvimento de terapias consistentemente capazes de erradicar tumores sólidos. Embora as drogas atualmente disponíveis possam encolher tumores metastáticos, esses efeitos são geralmente transitórios e muitas vezes não prolongam consideravelmente a vida dos pacientes. Uma razão para o fracasso desses tratamentos é a aquisição de resistência às drogas pelas células cancerígenas à medida que evoluem; outra possibilidade é que as terapias existentes falham em matar as CSCs de forma eficaz. As terapias existentes foram desenvolvidas em grande parte contra a população em massa de células tumorais porque são frequentemente identificadas por sua capacidade de encolher tumores. Como a maioria das células cancerígenas tem potencial proliferativo limitado, a capacidade de encolher um tumor reflete principalmente a capacidade de matar essas células. Parece que as células-tronco normais de vários tecidos tendem a ser mais resistentes aos quimioterápicos do que os tipos de células maduras dos mesmos tecidos. As razões para isso não são claras, mas podem estar relacionadas a altos níveis de expressão de proteínas antiapoptóticas ou transportadores de cassete de ligação de trifosfato de adenosina, como o gene de resistência a múltiplas drogas. Se o mesmo fosse verdadeiro para as CSCs, seria de se prever que essas células seriam mais resistentes aos quimioterápicos do que as células tumorais com potencial proliferativo limitado. Mesmo as terapias que causam a regressão completa dos tumores podem poupar CSCs suficientes para permitir o crescimento dos tumores. As terapias mais especificamente direcionadas contra as CSCs podem resultar em respostas muito mais duradouras e até mesmo na cura de tumores metastáticos.

Existem dados limitados sobre o impacto da adaptação do tratamento com base na detecção de CSC. O perfil genético de CSCs pode levar à identificação de alvos terapêuticos em CSCs (por exemplo, receptores hormonais (HR), expressão do receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano [HER-2], expressão do receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR]) e pode representar a biópsia do tumor em "tempo real". Vários grupos mostraram discordância frequente do status de HER-2 entre tumor primário e CSCs, e relatos de casos mostraram utilidade clínica para o uso de terapia baseada em trastuzumabe com base no status de CSCs HER-2. Da mesma forma, o estado hormonal das CSCs pode ser diferente daquele do tumor primário, o que pode levar ao aumento do número de pacientes adequados para terapia endócrina, mas também pode explicar por que a terapia endócrina falha em um subconjunto de pacientes HR positivos (HR+). Mais especificamente, uma observação recente de Ginestier et al. demonstraram que a superexpressão do receptor de quimiocina 1 (CXCR-1) está associada às células positivas para aldeído desidrogenase (ALDH+). Em carcinomas de mama, o fenótipo ALDEFLUOR+ apresenta sobreposição parcial com o fenótipo CD44+CD24-Lin-CSC. Hierarquias celulares foram identificadas em uma série de linhas celulares de câncer de mama caracterizadas molecularmente e foi demonstrado que essas linhas continham componentes ALDEFLUOR+ que eram tumorigênicos e metastáticos em camundongos NOD/SCID. Além disso, observações anteriores demonstraram que a adição de interleucina-8 recombinante (IL-8) aumentou a população de CSC, bem como aumentou sua propensão à invasão. Além disso, o dano tecidual induzido por agentes quimioterápicos pode induzir IL-8 como parte da resposta à lesão. Isso sugere que estratégias destinadas a interferir no eixo IL 8/CXCR-1 podem ter como alvo as CSCs, aumentando a eficácia das terapias atuais. Esses dados experimentais fornecem outro alvo terapêutico no câncer de mama.

A reparixina parece ser uma boa candidata para uso em pacientes com câncer de mama devido ao seu perfil de toxicidade muito aceitável mostrado nos ensaios clínicos de Fase I e II realizados até agora, juntamente com sua atividade observada in vitro contra linhas celulares de câncer de mama e in vivo em tumores xenoenxertos em camundongos. Um estudo de fase 1 está em andamento para estudar os efeitos da reparixina em combinação com paclitaxel no câncer de mama metastático.

Este pequeno estudo piloto visa explorar os efeitos nos marcadores CSC da mama, bem como a segurança e o perfil farmacocinético da reparixina de agente único administrado por via oral em pacientes com câncer de mama inicial HER-2 negativo (HER-2-) nas 3 semanas anteriores à cirurgia.

O estudo será realizado no intervalo entre o diagnóstico da doença e a cirurgia planejada e pode levar a um atraso mínimo na cirurgia. Isso é compensado pelos benefícios potenciais do estudo avaliando CSCs e sua importância prognóstica, bem como obtendo informações sobre o impacto da terapia com reparixina.