Estudio piloto para evaluar la seguridad y los efectos biológicos de la reparixina administrada por vía oral en el cáncer de mama temprano

De acuerdo con el modelo de células madre cancerosas (CSC), los tumores se organizan en una jerarquía celular mantenida por una subpoblación de células que muestran propiedades de células madre. Estas propiedades incluyen la autorrenovación (que impulsa la tumorigénesis) y la diferenciación (que genera la masa tumoral y contribuye a la heterogeneidad celular).

Las CSC se observaron por primera vez en neoplasias malignas hematológicas, pero también se identificaron en tumores sólidos de mama, próstata, cerebro, colon y páncreas. Se cree que las CSC son resistentes a las quimioterapias convencionales y esta puede ser la razón por la que se producen recaídas en muchos pacientes y esto podría explicar el fracaso en el desarrollo de terapias que sean capaces de erradicar los tumores sólidos de forma consistente. Aunque los fármacos actualmente disponibles pueden reducir los tumores metastásicos, estos efectos suelen ser transitorios y, a menudo, no prolongan de forma apreciable la vida de los pacientes. Una de las razones del fracaso de estos tratamientos es la adquisición de resistencia a los medicamentos por parte de las células cancerosas a medida que evolucionan; otra posibilidad es que las terapias existentes no eliminen las CSC de manera efectiva. Las terapias existentes se han desarrollado en gran medida contra la gran población de células tumorales porque a menudo se identifican por su capacidad para reducir los tumores. Debido a que la mayoría de las células cancerosas tienen un potencial proliferativo limitado, la capacidad de reducir un tumor refleja principalmente la capacidad de destruir estas células. Parece que las células madre normales de varios tejidos tienden a ser más resistentes a la quimioterapia que los tipos de células maduras de los mismos tejidos. Las razones de esto no están claras, pero pueden estar relacionadas con altos niveles de expresión de proteínas antiapoptóticas o transportadores de casete de unión de trifosfato de adenosina, como el gen de resistencia a múltiples fármacos. Si lo mismo fuera cierto para las CSC, entonces uno podría predecir que estas células serían más resistentes a la quimioterapia que las células tumorales con un potencial proliferativo limitado. Incluso las terapias que causan la regresión completa de los tumores podrían ahorrar suficientes CSC para permitir que los tumores vuelvan a crecer. Las terapias que están más específicamente dirigidas contra las CSC podrían dar como resultado respuestas mucho más duraderas e incluso curaciones de tumores metastásicos.

Hay datos limitados sobre el impacto de la adaptación del tratamiento en función de la detección de CSC. El perfil genético de las CSC podría conducir a la identificación de dianas terapéuticas en las CSC (p. receptores hormonales (HR), expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-2 [HER-2], expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR]), y podría representar una biopsia tumoral en "tiempo real". Varios grupos mostraron una discordancia frecuente del estado de HER-2 entre el tumor primario y las CSC, y los informes de casos mostraron utilidad clínica para el uso de la terapia basada en trastuzumab según el estado de las CSC de HER-2. De manera similar, el estado hormonal de las CSC podría ser diferente al del tumor primario, lo que podría llevar a aumentar el número de pacientes aptos para la terapia endocrina, pero también podría explicar por qué la terapia endocrina falla en un subconjunto de pacientes HR positivos (HR+). Más específicamente, una observación reciente de Ginestier et al. demostraron que la sobreexpresión del receptor de quimioquinas 1 (CXCR-1) está asociada con las células aldehído deshidrogenasa positivas (ALDH+). En los carcinomas de mama, el fenotipo ALDEFLUOR+ muestra solapamiento parcial con el fenotipo CD44+CD24-Lin-CSC. Se han identificado jerarquías celulares en una serie de líneas celulares de cáncer de mama caracterizadas molecularmente y se ha demostrado que estas líneas contenían componentes ALDEFLUOR+ que eran tanto tumorigénicos como metastásicos en ratones NOD/SCID. Además, las observaciones anteriores demostraron que la adición de interleucina-8 recombinante (IL-8) aumentó la población de CSC y aumentó su propensión a la invasión. Además, el daño tisular inducido por agentes quimioterapéuticos puede inducir IL-8 como parte de la respuesta al daño. Esto sugiere que las estrategias destinadas a interferir con el eje IL 8/CXCR-1 pueden dirigirse a las CSC, aumentando la eficacia de las terapias actuales. Estos datos experimentales proporcionan otra diana terapéutica en el cáncer de mama.

La reparixina parece ser un buen candidato para su uso en pacientes con cáncer de mama debido a su muy aceptable perfil de toxicidad mostrado en los ensayos clínicos de Fase I y II realizados hasta el momento, junto con su actividad observada in vitro contra líneas celulares de cáncer de mama e in vivo en tumor. xenoinjertos en ratones. Actualmente se está realizando un estudio de fase 1 para estudiar los efectos de la reparixina en combinación con paclitaxel en el cáncer de mama metastásico.

Este pequeño estudio piloto tiene como objetivo explorar los efectos sobre los marcadores de CSC de mama, así como la seguridad y el perfil farmacocinético de la reparixina como agente único administrado por vía oral en pacientes con cáncer de mama temprano HER-2 negativo (HER-2-) en las 3 semanas previas a la cirugía.

El estudio se realizará en el intervalo entre el diagnóstico de la enfermedad y la cirugía planificada y puede dar lugar a un retraso mínimo en la cirugía. Esto se equilibra con los beneficios potenciales del estudio mediante la evaluación de las CSC y su importancia pronóstica, así como la obtención de información sobre el impacto de la terapia con reparixina.