Pilotundersøgelse til evaluering af sikkerhed og biologiske virkninger af oralt administreret reparixin ved tidlig brystkræft

Ifølge cancerstamcellemodellen (CSC) er tumorer organiseret i et cellulært hierarki, der opretholdes af en subpopulation af celler, der viser stamcelleegenskaber. Disse egenskaber omfatter selvfornyelse (som driver tumorgenese) og differentiering (som genererer tumormassen og bidrager til cellulær heterogenitet).

CSC'er blev først observeret i hæmatologiske maligniteter, men er også blevet identificeret i solide tumorer i bryst, prostata, hjerne, tyktarm og bugspytkirtel. CSC'er menes at være resistente over for konventionelle kemoterapier, og det kan være grunden til, at tilbagefald forekommer hos mange patienter, og dette kan forklare den manglende udvikling af terapier, der konsekvent er i stand til at udrydde solide tumorer. Selvom aktuelt tilgængelige lægemidler kan formindske metastatiske tumorer, er disse virkninger sædvanligvis forbigående og forlænger ofte ikke patienternes levetid nævneværdigt. En af årsagerne til, at disse behandlinger mislykkedes, er kræftcellernes erhvervelse af lægemiddelresistens, efterhånden som de udvikler sig; en anden mulighed er, at eksisterende terapier ikke kan dræbe CSC'er effektivt. Eksisterende terapier er stort set blevet udviklet mod bulkpopulationen af ​​tumorceller, fordi de ofte identificeres ved deres evne til at skrumpe tumorer. Fordi de fleste kræftceller har begrænset proliferativt potentiale, afspejler en evne til at skrumpe en tumor hovedsageligt en evne til at dræbe disse celler. Det ser ud til, at normale stamceller fra forskellige væv har en tendens til at være mere resistente over for kemoterapeutika end modne celletyper fra det samme væv. Årsagerne til dette er ikke klare, men kan relatere til høje niveauer af ekspression af anti-apoptotiske proteiner eller adenosintriphosphat-bindende kassettetransportører, såsom multilægemiddelresistensgenet. Hvis det samme var tilfældet for CSC'er, ville man forudsige, at disse celler ville være mere resistente over for kemoterapeutika end tumorceller med begrænset proliferativt potentiale. Selv terapier, der forårsager fuldstændig regression af tumorer, kan spare nok CSC'er til at tillade genvækst af tumorerne. Terapi, der er mere specifikt rettet mod CSC'er, kan resultere i meget mere holdbare reaktioner og endda helbredelser af metastatiske tumorer.

Der er begrænsede data om virkningen af ​​skræddersyet behandling baseret på CSC-detektion. Genprofilering af CSC'er kan føre til identifikation af terapeutiske mål på CSC'er (f. hormonreceptorer (HR), human epidermal vækstfaktor receptor-2 [HER-2] ekspression, epidermal vækstfaktor receptor [EGFR] ekspression), og kunne repræsentere tumorbiopsi i "realtid". Adskillige grupper viste hyppig uoverensstemmelse i HER-2-status mellem primær tumor og CSC'er, og case-rapporter viste klinisk anvendelighed til brug af trastuzumab-baseret terapi baseret på HER-2 CSC's status. På samme måde kan den hormonelle status for CSC'er være forskellig fra den primære tumors, hvilket kan føre til at øge antallet af patienter, der er egnede til endokrin terapi, men også kunne forklare, hvorfor endokrin terapi mislykkes i en undergruppe af HR-positive (HR+) patienter. Mere specifikt, en nylig observation fra Ginestier et al. demonstreret, at overekspression af kemokinreceptor 1 (CXCR-1) er forbundet med de aldehyddehydrogenasepositive (ALDH+) celler. I brystcarcinomer viser ALDEFLUOR+ fænotypen delvist overlap med CD44+CD24-Lin-CSC fænotypen. Cellulære hierarkier er blevet identificeret i en række molekylært karakteriserede brystcancercellelinjer, og det er blevet påvist, at disse linjer indeholdt ALDEFLUOR+ komponenter, der var både tumorogene og metastatiske i NOD/SCID mus. Ydermere viste tidligere observationer, at tilsætning af rekombinant interleukin-8 (IL-8) øgede CSC-populationen samt øgede dens tilbøjelighed til invasion. Ydermere kan vævsskade induceret af kemoterapeutiske midler inducere IL-8 som en del af skadesreaktionen. Dette tyder på, at strategier, der sigter på at interferere med IL 8/CXCR-1-aksen, kan være i stand til at målrette CSC'er, hvilket øger effektiviteten af ​​nuværende terapier. Disse eksperimentelle data tilvejebringer et andet terapeutisk mål i brystkræft.

Reparixin ser ud til at være en god kandidat til brug hos brystkræftpatienter på grund af dets meget acceptable toksicitetsprofil vist i de kliniske fase I- og II-forsøg, der er udført indtil nu, sammen med dets observerede aktivitet in vitro mod brystkræftcellelinjer og in vivo i tumorer xenotransplantater i mus. Et fase 1-studie er i øjeblikket i gang for at undersøge virkningerne af reparixin i kombination med paclitaxel ved metastatisk brystkræft.

Denne lille pilotundersøgelse sigter mod at udforske virkningerne på CSC-markører for brystkræft samt sikkerheden og PK-profilen af ​​oralt administreret enkeltstof reparixin hos HER-2-negative (HER-2-) tidlige brystkræftpatienter i de 3 uger før operationen.

Undersøgelsen vil blive udført i intervallet mellem sygdomsdiagnose og planlagt operation og kan føre til en minimal forsinkelse af operationen. Dette afbalanceres af de potentielle fordele ved undersøgelsen ved at evaluere CSC'er og deres prognostiske betydning samt indhente information om virkningen af ​​reparixinbehandling.