Studio pilota per valutare la sicurezza e gli effetti biologici di Reparixin somministrato per via orale nel carcinoma mammario in fase iniziale

Secondo il modello delle cellule staminali tumorali (CSC), i tumori sono organizzati in una gerarchia cellulare mantenuta da una sottopopolazione di cellule che mostrano proprietà delle cellule staminali. Queste proprietà includono l'auto-rinnovamento (che guida la tumorigenesi) e la differenziazione (che genera la massa tumorale e contribuisce all'eterogeneità cellulare).

Le CSC sono state osservate per la prima volta nelle neoplasie ematologiche, ma sono state identificate anche nei tumori solidi della mammella, della prostata, del cervello, del colon e del pancreas. Si pensa che le CSC siano resistenti alle chemioterapie convenzionali e questo potrebbe essere il motivo per cui si verificano ricadute in molti pazienti e questo potrebbe spiegare l'incapacità di sviluppare terapie che siano costantemente in grado di eradicare i tumori solidi. Sebbene i farmaci attualmente disponibili possano ridurre i tumori metastatici, questi effetti sono generalmente transitori e spesso non prolungano in modo apprezzabile la vita dei pazienti. Uno dei motivi del fallimento di questi trattamenti è l'acquisizione della resistenza ai farmaci da parte delle cellule tumorali man mano che si evolvono; un'altra possibilità è che le terapie esistenti non riescano a uccidere efficacemente le CSC. Le terapie esistenti sono state sviluppate in gran parte contro la massa di cellule tumorali perché sono spesso identificate dalla loro capacità di ridurre i tumori. Poiché la maggior parte delle cellule tumorali ha un potenziale proliferativo limitato, la capacità di ridurre un tumore riflette principalmente la capacità di uccidere queste cellule. Sembra che le normali cellule staminali di vari tessuti tendano ad essere più resistenti ai chemioterapici rispetto ai tipi di cellule mature degli stessi tessuti. Le ragioni di ciò non sono chiare, ma possono riguardare alti livelli di espressione di proteine ​​​​anti-apoptotiche o trasportatori di cassette leganti l'adenosina trifosfato come il gene della resistenza multifarmaco. Se lo stesso fosse vero per le CSC, allora si potrebbe prevedere che queste cellule sarebbero più resistenti ai chemioterapici rispetto alle cellule tumorali con un potenziale proliferativo limitato. Anche le terapie che causano la completa regressione dei tumori potrebbero risparmiare abbastanza CSC per consentire la ricrescita dei tumori. Le terapie che sono più specificamente dirette contro le CSC potrebbero portare a risposte molto più durature e persino a cure di tumori metastatici.

Esistono dati limitati sull'impatto della personalizzazione del trattamento basata sul rilevamento di CSC. La profilazione genica delle CSC potrebbe portare all'identificazione di bersagli terapeutici sulle CSC (ad es. recettori ormonali (HR), espressione del recettore del fattore di crescita epidermico umano-2 [HER-2], espressione del recettore del fattore di crescita epidermico [EGFR]) e potrebbe rappresentare la biopsia del tumore in "tempo reale". Diversi gruppi hanno mostrato una frequente discordanza dello stato di HER-2 tra tumore primario e CSC, e case report hanno mostrato utilità clinica per l'uso della terapia a base di trastuzumab basata sullo stato di HER-2 CSC. Allo stesso modo, lo stato ormonale delle CSC potrebbe essere diverso da quello del tumore primario, il che potrebbe portare ad aumentare il numero di pazienti adatti alla terapia endocrina, ma potrebbe anche spiegare perché la terapia endocrina fallisce in un sottogruppo di pazienti HR positivi (HR+). Più specificamente, una recente osservazione di Ginestier et al. dimostrato che la sovraespressione del recettore 1 delle chemochine (CXCR-1) è associata alle cellule ALDH+ (aldeide deidrogenasi positive). Nei carcinomi mammari, il fenotipo ALDEFLUOR+ mostra una parziale sovrapposizione con il fenotipo CD44+CD24-Lin-CSC. Le gerarchie cellulari sono state identificate in una serie di linee cellulari di carcinoma mammario caratterizzate molecolarmente ed è stato dimostrato che queste linee contenevano componenti ALDEFLUOR+ che erano sia cancerogene che metastatiche nei topi NOD/SCID. Inoltre, osservazioni precedenti hanno dimostrato che l'aggiunta di interleuchina-8 ricombinante (IL-8) ha aumentato la popolazione di CSC oltre ad aumentare la sua propensione all'invasione. Inoltre, il danno tissutale indotto da agenti chemioterapici può indurre IL-8 come parte della risposta al danno. Ciò suggerisce che le strategie volte a interferire con l'asse IL 8/CXCR-1 potrebbero essere in grado di colpire le CSC, aumentando l'efficacia delle attuali terapie. Questi dati sperimentali forniscono un altro obiettivo terapeutico nel cancro al seno.

Reparixin sembra essere un buon candidato per l'uso in pazienti con carcinoma mammario a causa del suo profilo di tossicità molto accettabile mostrato negli studi clinici di fase I e II condotti finora, insieme alla sua attività osservata in vitro contro le linee cellulari di carcinoma mammario e in vivo nel tumore xenotrapianti nei topi. È attualmente in corso uno studio di fase 1 per studiare gli effetti di reparixin in combinazione con paclitaxel nel carcinoma mammario metastatico.

Questo piccolo studio pilota mira a esplorare gli effetti sui marcatori CSC al seno, nonché la sicurezza e il profilo farmacocinetico della reparixina a singolo agente somministrata per via orale in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER-2 (HER-2-) nelle 3 settimane precedenti l'intervento chirurgico.

Lo studio verrà eseguito nell'intervallo tra la diagnosi della malattia e l'intervento chirurgico pianificato e potrebbe portare a un ritardo minimo nell'intervento chirurgico. Ciò è bilanciato dai potenziali benefici dello studio valutando le CSC e la loro importanza prognostica, nonché ottenendo informazioni sull'impatto della terapia con reparixin.