GERDの小児および青年におけるパントプラゾールおよびCYP2C19活性の薬物動態：パイロット研究
2021年10月26日 更新者：Children's Mercy Hospital Kansas City
GERDの小児および青年におけるパントプラゾールおよびCYP2C19活性の薬物動態に対する肥満の影響
世界保健機関は、小児肥満は「21 世紀の最も深刻な公衆衛生上の課題の 1 つ」であると宣言しました (http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood)。 肥満の子供は一般的に臨床試験から除外されていることを考えると、肥満が薬物動態や薬物作用に及ぼす影響に関する情報はほとんどまたはまったく存在せず、多くの重要な薬物（抗がん剤など）の用量を適切に選択する方法に関する医師の知識にギャップが生じています。過小治療の害を回避しながら、過剰摂取に関連する毒性を防ぐため。 提案された研究では、年齢、肥満、基礎代謝率、およびパントプラゾール代謝に主に関与する酵素の遺伝的制御の間の関係を調査することにより、一般的に使用される薬物であるプロトンポンプ阻害剤パントプラゾールの代謝に対する肥満の影響を調べます。 また、肥満児のパントプラゾール投与量を予測するために使用できる簡単な呼気検査も検証します。
この研究は、次の実験的仮説を検証するように設計されています。 [13C]-パントプラゾールの薬物動態パラメーターは、集合的に (両方の年齢層を合わせて) または年齢層ごとに層別化 (SA 1) [13C] - パントプラゾールの薬物動態パラメーターまたは DOB 値 (したがって、CYP2C19 活性) は、男性と女性の間で違いはありません (SA 1 & 2) [13C] - パントプラゾールの薬物動態パラメーターと DOB (ベースラインを超えるデルタ) 値 (したがって、CYP2C19 活性) は、 6 歳から 17 歳までの年齢範囲 (SA 1 および 2) では、年齢に関係なく、肥満は、尿中比率で測定される、パントプラゾールの CYP2C19 依存性および非 CYP2C19 依存性 (すなわち、CYP3A4) 代謝の相対的な寄与を変化させません。 4-ヒドロキシ-パントプラゾールからパントプラゾール スルホンへの変換 (SA 1 & 2) [13C]-パントプラゾール呼気試験は、別々の時点で DOB を測定することにより、CYP2C19 表現型の非侵襲的測定です (SA 2)パントプラゾール（CYPの代理） 2C19 活性) は、肥満および非肥満の小児および青年における REE の機能です (SA 3) パントプラゾールクリアランス (CYP2C19 活性の代理) は、ウエストとヒップの比率によって決定される脂肪分布と関連しています (SA 3)
調査の概要
詳細な説明
小児肥満の流行が増加し続けるにつれて、II型糖尿病、高血圧、胃食道逆流症（GERD）などの肥満に関連する病的状態がより一般的になり、その影響をよりよく理解する必要が生じます。肥満の小児患者における薬物動態と反応に関する肥満。
次の提案は、肥満自体が小児および青年の CYP2C19 基質の薬物動態に重大な影響を与えるという仮説に対処するように設計されています。
GERDおよび関連疾患の治療に頻繁に使用されるプロトンポンプ阻害剤（PPI）であるパントプラゾールは、CYP2C19（シトクロムP450サブタイプ2C19）がその代謝およびその良好な安全性および有効性プロファイルにおいて主要な役割を果たしていることを考えると、このような研究に理想的に適しています。小児科で。
CYP2C19 の活性に関する肥満の研究は、これまで小児科で研究されておらず、この酵素が小児科で頻繁に使用される 20 種類以上の薬物 (例えば、PPI、選択的セロトニン再取り込み阻害薬) の生体内変化を触媒するため、重要です。
さらに、CYP2C19 の遺伝子型と表現型に関する知識は、薬物治療を個別化するために使用することができ、子供にとってより安全で効果的な治療を行うことができます。
提案された調査の主な目的は、小児および青年におけるパントプラゾールの薬物動態に対する肥満の影響を評価することです。
第 2 の目的は、小児患者における CYP2C19 活性の代理バイオマーカーとしての [13C]-パントプラゾール呼気検査、新規の非侵襲的 in-vivo 技術の有用性を評価することです。
さらに、安静時エネルギー消費量 (REE) などの非遺伝的変数が CYP2C19 の活動に与える影響を調査します。
提案された研究目的は、安全で安定した非放射性同位体である経口 [13C]-パントプラゾールを 100 人の患者 (男性と女性の両方) に単回投与することによって達成されます。パーセンタイル) および 6 ～ 17 歳の非肥満患者 50 人。
[13C]-パントプラゾールの投与前および投与後 8 時間、呼気サンプルを採取して、赤外線分光法により 13CO2（二酸化炭素 13 二酸化炭素）/12CO2（二酸化炭素 12）を定量化します。
同時に、パントプラゾールとその主要なCYP2C19触媒代謝産物を測定するために、繰り返し採血が使用されます。
次に、パントプラゾールの性質を呼気サンプルと血漿レベル データの両方から特徴付け、重要な共変量 (年齢、ヒップ: ウエスト比、BMI、REE、親薬物: 代謝物比、CYP2C19 遺伝子型など) と関連付けて調べ、実験的仮説を検証します。
データは、消化器病学、小児臨床薬理学、および進化する肥満医学の分野を代表する経験豊富な研究者チームによって収集および分析されます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
71
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
-
-
Missouri
-
Kansas City、Missouri、アメリカ、64108
- Children's Mercy Hospital and Clinics
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
6年～17年 (子)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準
- 6歳から17歳までの男女。
- GERDまたは関連する症状の一次診断を受けた小児患者。以下の1つ以上として定義される: GERDと一致する臨床症状、内視鏡検査によるびらん性食道炎の診断、逆流性食道炎と一致する組織病理学を伴う食道生検、異常なpHプローブ研究と一致する逆流性食道炎を伴う、またはGERDと一致する他の検査結果。
- 非肥満: BMI の 10 ～ 84 パーセンタイル (50 人の被験者)
- 太りすぎ: BMI の 85 パーセンタイル以上 (50 人の被験者)
- 親の許可を得て書面による同意を提供する
除外基準
- スクリーニング検査のために採血できない
- -フェニトイン、オキシカルバゼピン、カルバマゼピン、リファンピシンなど、CYP2C19を臨床的に有意に阻害または誘導することが知られている薬物による現在の治療
- 勉強会の前に一晩断食することができない、または断食したくない
- -研究記事の投与の5日前までに増悪の証拠を伴う喘息の確立された診断。 -維持治療で十分に制御されている喘息の子供は、研究への登録の資格があります
- 代謝性疾患の存在
- -以前のパントプラゾールまたはPPI曝露に対する実証された有害反応
- -定期的な肝機能検査によって決定され、AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）、総ビリルビンの正常値（ULN）の年齢別上限の3倍以上の値として定義される肝活動障害 > 2.0 mg/dl、年齢別ULNの5倍以上のアルカリホスファターゼ
- -年齢固有のULNの3倍以上と定義された腎機能障害
- 女性の場合、尿β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン妊娠検査結果が陽性
- B型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）による既知の感染
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：パントプラゾール
これは、参加者が最終濃度4.0mg/mLの炭素13標識パントプラゾールを含む液体として1.2mg/kgまたは合計100mg以下の単回投与を受ける単回投与試験です。
|
これは、参加者が最終濃度4.0mg/mLの炭素13標識パントプラゾールを含む液体として1.2mg/kgまたは合計100mg以下の単回投与を受ける単回投与試験です。
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
パントプラゾール見かけの口腔クリアランス
時間枠：8時間
|
最も一般的な CYP2C19 遺伝子型 (すなわち、*1/1、*1/17、*1/2、*2/17) を持つ子供の体重に合わせて調整されたパントプラゾールの見かけの経口薬物クリアランス (CL/F)。
この分析には、評価可能な血漿サンプル (つまり、計画された血漿サンプルの少なくとも 85% が収集された) を持つ子供のみが含まれていました (n=57)。
|
8時間
|
|
未調整のパントプラゾールの見かけの口腔クリアランス
時間枠：8時間
|
最も一般的な CYP2C19 遺伝子型 (すなわち、*1/1、*1/17、*1/2、*2/17) を持つ子供のパントプラゾールの見かけの経口薬物クリアランス (CL/F)、体重調整なし。
この分析には、評価可能な血漿サンプル (つまり、計画された血漿サンプルの少なくとも 85% が収集された) を持つ子供のみが含まれていました (n=57)。
|
8時間
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
中間代謝体 (IM) 表現型から CYP2C19 拡張代謝体 (EM) を識別するための呼気試験の精度
時間枠：3時間
|
共通の CYP2C19 遺伝子型 (*1/*1、*1*17、*1/*2、*2/*17) を持ち、評価可能な呼気検査データ (n=59) を持つ子供が含まれ、弁別における呼気検査の精度を評価しました。 CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) から Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) 表現型を、治験薬投与後最初の 3 時間で。
便宜上、3 時間のウィンドウが選択されました。
呼気検査機能 (吐き出された CO2 中の C12 と C13 の比率の変化) を使用した予測モデルが構築され、各子供の表現型を予測するために検証されました。
元のコホート (n = 59) で観察された EM/IM の有病率を維持するために、それぞれが層別化されたブートストラップ サンプルを作成しました。
置換によるサンプリングでは、モデルのパフォーマンスを検証するためのテスト データセットとして使用する元のサンプルの 38% が除外されました。
ブートストラップ サンプルごとに、500 ツリーの非常にランダム化されたエクストラ ツリー フォレストがシード後に構築されました。
フォレストによって予測された表現型を使用して、精度を計算することによって予測精度が評価されました。
|
3時間
|
|
中間代謝体 (IM) 表現型から CYP2C19 拡張代謝体 (EM) を識別するための呼気検査のリコール
時間枠：3時間
|
共通の CYP2C19 遺伝子型 (*1/*1、*1*17、*1/*2、*2/*17) を持ち、評価可能な呼気検査データ (n=59) を持つ子供が含まれ、弁別における呼気検査の精度を評価しました。 CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) から Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) 表現型を、治験薬投与後最初の 3 時間で。
便宜上、3 時間のウィンドウが選択されました。
呼気検査機能 (吐き出された CO2 中の C12 と C13 の比率の変化) を使用した予測モデルが構築され、各子供の表現型を予測するために検証されました。
元のコホート (n = 59) で観察された EM/IM の有病率を維持するために、それぞれが層別化されたブートストラップ サンプルを作成しました。
置換によるサンプリングでは、モデルのパフォーマンスを検証するためのテスト データセットとして使用する元のサンプルの 38% が除外されました。
ブートストラップ サンプルごとに、500 ツリーの非常にランダム化されたエクストラ ツリー フォレストがシード後に構築されました。
フォレストによって予測された表現型を使用して、再現率を計算することによって予測精度が評価されました。
|
3時間
|
|
中間代謝体 (IM) 表現型から CYP2C19 拡張代謝体 (EM) を識別するための呼気検査の精度と再現率 (F1) の調和平均
時間枠：3時間
|
共通の CYP2C19 遺伝子型 (*1/*1、*1*17、*1/*2、*2/*17) を持ち、評価可能な呼気検査データ (n=59) を持つ子供が含まれ、弁別における呼気検査の精度を評価しました。 CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) から Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) 表現型を、治験薬投与後最初の 3 時間で。
便宜上、3 時間のウィンドウが選択されました。
呼気検査機能 (吐き出された CO2 中の C12 と C13 の比率の変化) を使用した予測モデルが構築され、各子供の表現型を予測するために検証されました。
元のコホート (n = 59) で観察された EM/IM の有病率を維持するために、それぞれが層別化されたブートストラップ サンプルを作成しました。
置換によるサンプリングでは、モデルのパフォーマンスを検証するためのテスト データセットとして使用する元のサンプルの 38% が除外されました。
ブートストラップ サンプルごとに、500 ツリーの非常にランダム化されたエクストラ ツリー フォレストがシード後に構築されました。
フォレストによって予測された表現型を使用して、予測精度は F1 を計算することによって評価されました。
|
3時間
|
協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Craig Friesen, MD、Children's Mercy Hospital and Clinics
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2013年6月1日
一次修了 (実際)
2015年10月1日
研究の完了 (実際)
2015年10月1日
試験登録日
最初に提出
2013年6月19日
QC基準を満たした最初の提出物
2013年6月25日
最初の投稿 (見積もり)
2013年6月27日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2021年12月3日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2021年10月26日
最終確認日
2021年10月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。