Farmacocinética do pantoprazol e da atividade do CYP2C19 em crianças e adolescentes com DRGE: um estudo piloto

À medida que a epidemia de obesidade infantil continua a aumentar, as condições patológicas associadas à obesidade, como diabetes tipo II, hipertensão e doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), tornam-se mais prevalentes, o que, por sua vez, cria a necessidade de uma melhor compreensão do impacto da obesidade infantil. obesidade na disposição de drogas e resposta em pacientes pediátricos com obesidade. A seguinte proposta foi elaborada para abordar a hipótese de que a obesidade per se tem efeitos significativos na farmacocinética dos substratos do CYP2C19 em crianças e adolescentes. O pantoprazol, um inibidor da bomba de prótons (IBP) frequentemente usado no tratamento da DRGE e condições relacionadas, é ideal para esse estudo, dado o papel predominante do CYP2C19 (Citocromo P450 subtipo 2C19) em seu metabolismo e seu perfil favorável de segurança e eficácia em medicina pediátrica. O estudo da obesidade sobre a atividade do CYP2C19 é relevante, pois não foi estudado anteriormente em pediatria e a enzima catalisa a biotransformação de mais de 20 medicamentos frequentemente usados ​​em pediatria (por exemplo, IBPs, inibidores seletivos da recaptação da serotonina). Além disso, o conhecimento do genótipo e fenótipo CYP2C19 pode ser usado para individualizar o tratamento medicamentoso, tornando o tratamento mais seguro e eficaz para crianças. O objetivo primário da investigação proposta é avaliar o efeito da obesidade na farmacocinética do pantoprazol em crianças e adolescentes. O objetivo secundário é avaliar a utilidade do teste respiratório do [13C]-pantoprazol, uma nova técnica não invasiva in vivo, como um biomarcador substituto da atividade do CYP2C19 em pacientes pediátricos. Além disso, será investigado o impacto de variáveis ​​não genéticas, como o gasto energético em repouso (GER), na atividade do CYP2C19. Os objetivos da pesquisa proposta serão alcançados pela administração de uma dose única de [13C]-pantoprazol oral, um isótopo não radioativo seguro e estável, a 100 pacientes (masculinos e femininos), incluindo 50 obesos (conforme definido por IMC > 95º percentil) e 50 pacientes não obesos, com idade entre 6 e 17 anos. Amostras de respiração serão coletadas antes e por 8 horas após a administração de [13C]-pantoprazol para quantificar 13CO2(dióxido de carbono 13)/12CO2(dióxido de carbono 12) por espectrometria de infravermelho. Simultaneamente, amostras de sangue repetidas serão usadas para medir o pantoprazol e seu principal metabólito catalisado pelo CYP2C19. A disposição do pantoprazol será então caracterizada a partir dos dados da amostra respiratória e do nível plasmático e examinada em associação com covariáveis ​​importantes (por exemplo, idade, relação quadril:cintura, IMC, REE, relação medicamento original:metabólito e genótipo CYP2C19) para testar a hipótese experimental. Os dados serão coletados e analisados ​​por uma equipe de investigadores altamente experientes que representam os campos da gastroenterologia, farmacologia clínica pediátrica e o campo em evolução da medicina da obesidade.