Farmakokinetyka pantoprazolu i aktywność CYP2C19 u dzieci i młodzieży z GERD: badanie pilotażowe
26 października 2021 zaktualizowane przez: Children's Mercy Hospital Kansas City
Wpływ otyłości na farmakokinetykę pantoprazolu i aktywność CYP2C19 u dzieci i młodzieży z GERD
Światowa Organizacja Zdrowia uznała dziecięcą otyłość za „jedno z najpoważniejszych wyzwań zdrowia publicznego XXI wieku” (http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood). Biorąc pod uwagę fakt, że otyłe dzieci są generalnie wykluczane z badań klinicznych, istnieje niewiele lub nie ma żadnych informacji dotyczących wpływu otyłości na rozmieszczenie i działanie leków, co tworzy lukę w wiedzy lekarzy na temat właściwego doboru dawki wielu krytycznych leków (np. leków przeciwnowotworowych). środków), aby zapobiec toksyczności związanej z przedawkowaniem, unikając jednocześnie szkód wynikających z niedostatecznego leczenia. Proponowane badanie zbada wpływ otyłości na metabolizm powszechnie stosowanego leku, inhibitora pompy protonowej, pantoprazolu, poprzez zbadanie zależności między wiekiem, otyłością, podstawową przemianą materii i genetyczną kontrolą enzymu odpowiedzialnego głównie za metabolizm pantoprazolu. Zweryfikujemy również prosty test oddechowy, który można wykorzystać do przewidywania wymaganej dawki pantoprazolu u otyłych dzieci.
Badanie ma na celu sprawdzenie następujących hipotez eksperymentalnych: Parametry farmakokinetyczne pantoprazolu [13C] nie różnią się między dziećmi i młodzieżą otyłymi i zdrowymi, zbiorczo (łącznie w obu grupach wiekowych) lub w podziale na grupy wiekowe (SA 1) [13C] - parametry farmakokinetyczne pantoprazolu lub wartości DOB (a tym samym aktywność CYP2C19) nie różnią się u mężczyzn i kobiet (SA 1 i 2) - parametry farmakokinetyczne pantoprazolu i wartości DOB (a zatem aktywność CYP2C19) są takie same niezależnie od wieku w przedziale wiekowym od 6 do 17 lat (SA 1 i 2) Otyłość nie zmienia względnego udziału metabolizmu pantoprazolu zależnego i niezależnego od CYP2C19 (tj. CYP3A4) w metabolizmie pantoprazolu, mierzonego na podstawie wskaźnika wydalania moczu 4-hydroksypantoprazolu do sulfonu pantoprazolu (SA 1 i 2) Test oddechowy [13C]-pantoprazolu, polegający na określeniu DOB w odrębnych punktach czasowych, jest nieinwazyjną miarą fenotypu CYP2C19 (SA 2). pantoprazol (substytut CYP aktywność 2C19) jest funkcją REE u otyłych i nieotyłych dzieci i młodzieży (SA 3) Klirens pantoprazolu (substytut aktywności CYP2C19) jest związany z rozkładem tkanki tłuszczowej, co określa się na podstawie stosunku talii do bioder (SA 3)
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Wraz ze wzrostem epidemii otyłości u dzieci, stany patologiczne związane z otyłością, takie jak cukrzyca typu II, nadciśnienie tętnicze i choroba refluksowa przełyku (GERD), stają się coraz bardziej rozpowszechnione, co z kolei stwarza potrzebę lepszego zrozumienia wpływu otyłość na dyspozycję leku i odpowiedź u pacjentów pediatrycznych z otyłością.
Poniższa propozycja ma na celu odniesienie się do hipotezy, że otyłość sama w sobie ma znaczący wpływ na farmakokinetykę substratów CYP2C19 u dzieci i młodzieży.
Pantoprazol, inhibitor pompy protonowej (PPI) często stosowany w leczeniu GERD i schorzeń pokrewnych, idealnie nadaje się do takiego badania, biorąc pod uwagę dominującą rolę CYP2C19 (cytochrom P450 podtyp 2C19) w jego metabolizmie oraz korzystny profil bezpieczeństwa i skuteczności w medycynie pediatrycznej.
Badanie otyłości na aktywność CYP2C19 jest istotne, ponieważ nie był on wcześniej badany w pediatrii, a enzym ten katalizuje biotransformację ponad 20 leków często stosowanych w pediatrii (np. PPI, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny).
Ponadto znajomość genotypu i fenotypu CYP2C19 może być wykorzystana do indywidualizacji leczenia farmakologicznego, czyniąc leczenie bezpieczniejszym i skuteczniejszym dla dzieci.
Głównym celem proponowanych badań jest ocena wpływu otyłości na farmakokinetykę pantoprazolu u dzieci i młodzieży.
Celem drugorzędnym jest ocena przydatności testu oddechowego [13C]-pantoprazolu, nowej, nieinwazyjnej techniki in vivo, jako zastępczego biomarkera aktywności CYP2C19 u pacjentów pediatrycznych.
Ponadto zbadany zostanie wpływ zmiennych niegenetycznych, takich jak spoczynkowy wydatek energetyczny (REE), na aktywność CYP2C19.
Proponowane cele badawcze zostaną osiągnięte poprzez podanie pojedynczej dawki doustnego [13C]-pantoprazolu, bezpiecznego i stabilnego izotopu nieradioaktywnego, 100 pacjentom (mężczyznom i kobietom), w tym 50 otyłym (określonym jako BMI >95 percentyla) i 50 nieotyłych pacjentów w wieku od 6 do 17 lat.
Próbki oddechu będą pobierane przed i przez 8 godzin po podaniu [13C]-pantoprazolu w celu oznaczenia ilościowego 13CO2(dwutlenek węgla 13)/12CO2(dwutlenek węgla 12) za pomocą spektrometrii w podczerwieni.
Jednocześnie wielokrotne pobieranie krwi będzie wykorzystywane do pomiaru pantoprazolu i jego głównego metabolitu katalizowanego przez CYP2C19.
Dyspozycja pantoprazolu zostanie następnie scharakteryzowana zarówno na podstawie danych z próbki oddechu, jak i poziomu osocza i zbadana w powiązaniu z ważnymi zmiennymi towarzyszącymi (np. wiekiem, stosunkiem bioder do talii, BMI, REE, stosunkiem leku macierzystego do metabolitu i genotypem CYP2C19) w celu przetestowania hipotezy eksperymentalnej.
Dane będą gromadzone i analizowane przez zespół wysoce doświadczonych badaczy reprezentujących dziedziny gastroenterologii, pediatrycznej farmakologii klinicznej oraz rozwijającej się dziedziny medycyny otyłości.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
71
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Stany Zjednoczone, 64108
- Children's Mercy Hospital and Clinics
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
6 lat do 17 lat (Dziecko)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Płeć kwalifikująca się do nauki
Wszystko
Opis
Kryteria przyjęcia
- Mężczyźni i kobiety w wieku od 6 do 17 lat.
- Pacjenci pediatryczni z pierwotnym rozpoznaniem GERD lub objawami pokrewnymi, zdefiniowanymi jako co najmniej jeden z następujących objawów: objawy kliniczne odpowiadające GERD, rozpoznanie erozyjnego zapalenia przełyku w badaniu endoskopowym, biopsja przełyku z wynikiem histopatologicznym odpowiadającym refluksowemu zapaleniu przełyku, nieprawidłowe badanie sondą pH zgodne z refluksowym zapaleniem przełyku lub innym wynikiem badania zgodnym z GERD.
- Bez otyłości: 10-84 percentyl dla BMI (50 osób)
- Nadwaga: powyżej 85 percentyla dla BMI (50 osób)
- Dostarcz pisemną zgodę za zgodą rodziców
Kryteria wyłączenia
- Niemożność pobrania krwi do badań przesiewowych w laboratorium
- Obecna terapia lekami, o których wiadomo, że znacząco hamują lub indukują CYP2C19, takimi jak fenytoina, okskarbazepina, karbamazepina i ryfampicyna
- Niezdolność lub niechęć do poszczenia przez noc przed sesją naukową
- Ustalone rozpoznanie astmy z objawami zaostrzenia < 5 dni przed podaniem badanego artykułu. Dzieci z dobrze kontrolowaną astmą podczas leczenia podtrzymującego będą kwalifikować się do badania
- Istnienie choroby metabolicznej
- Udowodniona reakcja niepożądana na wcześniejszą ekspozycję na pantoprazol lub PPI
- Zaburzenia czynności wątroby określone na podstawie rutynowych badań czynności wątroby i zdefiniowane jako wartości większe lub równe 3-krotności górnej granicy normy (GGN) dla AST (aminotransferazy asparaginianowej), AlAT (aminotransferazy alaninowej), bilirubiny całkowitej > 2,0 mg/dl, fosfataza zasadowa większa lub równa 5-krotności GGN właściwej dla wieku
- Upośledzona czynność nerek zdefiniowana jako co najmniej 3-krotność GGN właściwej dla wieku
- W przypadku kobiet dodatni wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w moczu
- Jakiekolwiek znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Pantoprazol
Będzie to badanie z pojedynczą dawką, w którym uczestnicy otrzymają jednorazową dawkę całkowitą 1,2 mg/kg lub nie więcej niż 100 mg w postaci płynu zawierającego pantoprazol znakowany węglem 13 o końcowym stężeniu 4,0 mg/ml.
|
Będzie to badanie z pojedynczą dawką, w którym uczestnicy otrzymają jednorazową dawkę całkowitą 1,2 mg/kg lub nie więcej niż 100 mg w postaci płynu zawierającego pantoprazol znakowany węglem 13 o końcowym stężeniu 4,0 mg/ml.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Pozorny klirens po podaniu doustnym pantoprazolu
Ramy czasowe: 8 godzin
|
Pozorny klirens leku po podaniu doustnym pantoprazolu (CL/F) dostosowany do masy ciała u dzieci z najczęstszymi genotypami CYP2C19 (tj. *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Do tej analizy włączono tylko dzieci, u których próbki osocza można było ocenić (tj. pobrano co najmniej 85% planowanych próbek osocza) (n=57).
|
8 godzin
|
|
Nieskorygowany pozorny klirens pantoprazolu po podaniu doustnym
Ramy czasowe: 8 godzin
|
Pozorny klirens leku po podaniu doustnym pantoprazolu (CL/F), bez uwzględnienia masy ciała, u dzieci z najczęstszymi genotypami CYP2C19 (tj. *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Do tej analizy włączono tylko dzieci, u których próbki osocza można było ocenić (tj. pobrano co najmniej 85% planowanych próbek osocza) (n=57).
|
8 godzin
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Precyzja testu oddechowego w celu odróżnienia fenotypu intensywnego metabolizmu CYP2C19 (EM) od fenotypu pośredniego metabolizmu (IM)
Ramy czasowe: 3 godziny
|
Dzieci ze wspólnymi genotypami CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), u których dane z testu oddechowego można było ocenić (n=59), zostały włączone do oceny precyzji testu oddechowego w rozróżnianiu intensywny metabolizm CYP2C19 (EM; *1/*1, *1*17) z fenotypu pośredniego metabolizmu (IM; *1/*2, *2/*17) w ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu badanego leku.
Dla wygody wybrano okno 3-godzinne.
Model prognostyczny wykorzystujący cechy testu oddechowego (zmiana stosunku C12 do C13 w wydychanym CO2) został zbudowany i zweryfikowany w celu przewidywania fenotypu dla każdego dziecka.
Wybraliśmy próbki metodą bootstrap, z których każda została podzielona na warstwy, aby zachować obserwowaną częstość występowania EM / IM w pierwotnej kohorcie (n = 59).
Próbkowanie z zamianą pomija 38% oryginalnej próbki do wykorzystania jako zestaw danych testowych do sprawdzania wydajności modelu.
Dla każdej próbki bootstrap po zasianiu skonstruowano ekstremalnie losowy las ekstradrzewowy zawierający 500 drzew.
Korzystając z fenotypów przewidywanych przez las, dokładność predykcyjną oceniono na podstawie precyzji obliczeniowej.
|
3 godziny
|
|
Przypomnienie testu oddechowego w celu odróżnienia fenotypu intensywnego metabolizmu CYP2C19 (EM) od fenotypu pośredniego metabolizmu (IM)
Ramy czasowe: 3 godziny
|
Dzieci ze wspólnymi genotypami CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), u których dane z testu oddechowego można było ocenić (n=59), zostały włączone do oceny precyzji testu oddechowego w rozróżnianiu intensywny metabolizm CYP2C19 (EM; *1/*1, *1*17) z fenotypu pośredniego metabolizmu (IM; *1/*2, *2/*17) w ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu badanego leku.
Dla wygody wybrano okno 3-godzinne.
Model prognostyczny wykorzystujący cechy testu oddechowego (zmiana stosunku C12 do C13 w wydychanym CO2) został zbudowany i zweryfikowany w celu przewidywania fenotypu dla każdego dziecka.
Wybraliśmy próbki metodą bootstrap, z których każda została podzielona na warstwy, aby zachować obserwowaną częstość występowania EM / IM w pierwotnej kohorcie (n = 59).
Próbkowanie z zamianą pomija 38% oryginalnej próbki do wykorzystania jako zestaw danych testowych do sprawdzania wydajności modelu.
Dla każdej próbki bootstrap po zasianiu skonstruowano ekstremalnie losowy las ekstradrzewowy zawierający 500 drzew.
Korzystając z fenotypów przewidywanych przez las, dokładność predykcyjną oceniono na podstawie pamięci obliczeniowej.
|
3 godziny
|
|
Harmoniczna średnia precyzji i przypominania (F1) testu oddechowego w celu odróżnienia fenotypu intensywnego metabolizmu CYP2C19 (EM) od fenotypu pośredniego metabolizmu (IM)
Ramy czasowe: 3 godziny
|
Dzieci ze wspólnymi genotypami CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), u których dane z testu oddechowego można było ocenić (n=59), zostały włączone do oceny precyzji testu oddechowego w rozróżnianiu intensywny metabolizm CYP2C19 (EM; *1/*1, *1*17) z fenotypu pośredniego metabolizmu (IM; *1/*2, *2/*17) w ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu badanego leku.
Dla wygody wybrano okno 3-godzinne.
Model prognostyczny wykorzystujący cechy testu oddechowego (zmiana stosunku C12 do C13 w wydychanym CO2) został zbudowany i zweryfikowany w celu przewidywania fenotypu dla każdego dziecka.
Wybraliśmy próbki metodą bootstrap, z których każda została podzielona na warstwy, aby zachować obserwowaną częstość występowania EM / IM w pierwotnej kohorcie (n = 59).
Próbkowanie z zamianą pomija 38% oryginalnej próbki do wykorzystania jako zestaw danych testowych do sprawdzania wydajności modelu.
Dla każdej próbki bootstrap po zasianiu skonstruowano ekstremalnie losowy las ekstradrzewowy zawierający 500 drzew.
Korzystając z fenotypów przewidywanych przez las, oceniono dokładność predykcyjną, obliczając F1.
|
3 godziny
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Śledczy
- Główny śledczy: Craig Friesen, MD, Children's Mercy Hospital and Clinics
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
1 czerwca 2013
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
1 października 2015
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
1 października 2015
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
19 czerwca 2013
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
25 czerwca 2013
Pierwszy wysłany (Oszacować)
27 czerwca 2013
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
3 grudnia 2021
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
26 października 2021
Ostatnia weryfikacja
1 października 2021
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- G130069PTZ-BT
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .