Farmakokinetika pantoprazolu a aktivity CYP2C19 u dětí a dospívajících s GERD: Pilotní studie
26. října 2021 aktualizováno: Children's Mercy Hospital Kansas City
Vliv obezity na farmakokinetiku pantoprazolu a aktivitu CYP2C19 u dětí a dospívajících s GERD
Světová zdravotnická organizace prohlásila dětskou obezitu za „jeden z nejvážnějších problémů veřejného zdraví 21. století“ (http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood). Vzhledem k tomu, že obézní děti jsou obecně vyloučeny z klinických studií, existuje jen málo nebo žádné informace o dopadu obezity na užívání léků a jejich působení, což vytváří mezeru ve znalostech lékařů o tom, jak vhodně vybrat dávku mnoha kritických léků (např. látek), aby se předešlo toxicitě spojené s předávkováním a zároveň se zabránilo škodám způsobeným nedostatečnou léčbou. Navrhovaná studie bude zkoumat vliv obezity na metabolismus běžně používané medikace, inhibitoru protonové pumpy pantoprazolu, zkoumáním vztahů mezi věkem, obezitou, bazálním metabolismem a genetickou kontrolou enzymu primárně odpovědného za metabolismus pantoprazolu. Ověříme také jednoduchý dechový test, který lze použít k predikci potřeby dávky pantoprazolu u obézních dětí.
Studie je navržena tak, aby otestovala následující experimentální hypotézy: Farmakokinetické parametry [13C]-pantoprazolu se neliší mezi neobézními a obézními dětmi a dospívajícími, a to kolektivně (obě věkové skupiny dohromady) nebo stratifikované podle věkových skupin (SA 1) [13C] -farmakokinetické parametry pantoprazolu nebo hodnoty DOB (a tedy aktivita CYP2C19) se mezi muži a ženami neliší (SA 1 & 2) Farmakokinetické parametry [13C]-pantoprazolu a hodnoty DOB (Delta nad výchozí hodnotou) (a tedy aktivita CYP2C19) jsou nezávisle na věku ve věkovém rozmezí 6 až 17 let (SA 1 & 2) Obezita nemění relativní příspěvky metabolismu pantoprazolu závislého na CYP2C19 a nezávislého na CYP2C19 (tj. CYP3A4), jak je měřeno poměrem moči 4-hydroxy-pantoprazolu na pantoprazol sulfon (SA 1 & 2) [13C]-pantoprazolový dechový test stanovením DOB v diskrétním časovém bodě (bodech) je neinvazivním měřením clearance fenotypu CYP2C19 (SA 2). pantoprazol (náhrada za CYP Aktivita 2C19) je funkcí REE u obézních a neobézních dětí a dospívajících (SA 3) Clearance pantoprazolu (náhrada za aktivitu CYP2C19) je spojena s distribucí tuku, jak je určeno poměrem pasu k bokům (SA 3)
Přehled studie
Detailní popis
Vzhledem k tomu, že epidemie dětské obezity stále stoupá, patologické stavy spojené s obezitou, jako je diabetes typu II, hypertenze a gastroezofageální refluxní choroba (GERD), jsou stále více rozšířené, což zase vytváří potřebu lépe porozumět dopadu obezita na lékovou dispozici a odpověď u dětských pacientů s obezitou.
Následující návrh je navržen tak, aby se zabýval hypotézou, že obezita sama o sobě má významný vliv na farmakokinetiku substrátů CYP2C19 u dětí a dospívajících.
Pantoprazol, inhibitor protonové pumpy (PPI), často používaný při léčbě GERD a souvisejících stavů, se pro takovou studii ideálně hodí, vzhledem k převládající úloze CYP2C19 (cytochrom P450 podtyp 2C19) v jeho metabolismu a jeho příznivému profilu bezpečnosti a účinnosti v dětském lékařství.
Studie obezity na aktivitu CYP2C19 je relevantní, protože nebyla dříve v pediatrii studována a enzym katalyzuje biotransformaci více než 20 léků často používaných v pediatrii (např. PPI, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu).
Znalost genotypu a fenotypu CYP2C19 lze navíc využít k individualizaci medikamentózní léčby, díky čemuž je léčba pro děti bezpečnější a účinnější.
Primárním cílem navrhovaného výzkumu je zhodnotit vliv obezity na farmakokinetiku pantoprazolu u dětí a dospívajících.
Sekundárním cílem je posoudit užitečnost [13C]-pantoprazolového dechového testu, nové, neinvazivní techniky in vivo, jako náhradního biomarkeru aktivity CYP2C19 u dětských pacientů.
Kromě toho bude zkoumán vliv negenetických proměnných, jako je klidový energetický výdej (REE), na aktivitu CYP2C19.
Navržených výzkumných cílů bude dosaženo podáním jedné dávky perorálního [13C]-pantoprazolu, bezpečného a stabilního neradioaktivního izotopu, 100 pacientům (jak mužům, tak ženám), včetně 50 obézních (jak je definováno BMI > 95. percentil) a 50 neobézních pacientů ve věku 6-17 let.
Vzorky dechu budou odebírány před a 8 hodin po podání [13C]-pantoprazolu, aby se kvantifikoval 13CO2(oxid uhličitý)/12CO2(oxid uhličitý) pomocí infračervené spektrometrie.
Současně budou opakované odběry krve použity k měření pantoprazolu a jeho primárního metabolitu katalyzovaného CYP2C19.
Dispozice pantoprazolu pak bude charakterizována jak ze vzorku dechu, tak z údajů o hladině plazmy a zkoumána ve spojení s důležitými proměnnými (např. věk, poměr kyčle:pas, BMI, REE, poměr původní léčivo:metabolit a genotyp CYP2C19), aby se otestovala experimentální hypotéza.
Data budou shromažďována a analyzována týmem vysoce zkušených výzkumníků zastupujících oblasti gastroenterologie, pediatrické klinické farmakologie a vyvíjející se oblasti medicíny obezity.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
71
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Spojené státy, 64108
- Children's Mercy Hospital and Clinics
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
6 let až 17 let (Dítě)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení
- Muži a ženy ve věku od 6 do 17 let.
- Pediatričtí pacienti, kteří mají primární diagnózu GERD nebo související příznaky, definované jako jeden nebo více z následujících: klinické příznaky odpovídající GERD, diagnóza erozivní ezofagitidy endoskopicky, biopsie jícnu s histopatologií konzistentní s refluxní ezofagitidou, abnormální studie pH sondy konzistentní s refluxní ezofagitidou nebo jiným výsledkem testu v souladu s GERD.
- Neobézní: 10. – 84. percentil pro BMI (50 subjektů)
- Nadváha: více než 85. percentil BMI (50 subjektů)
- Poskytněte písemný souhlas se souhlasem rodičů
Kritéria vyloučení
- Neschopnost nechat si odebrat krev pro screeningové laboratorní testy
- Současná léčba léky, o kterých je známo, že klinicky významně inhibují nebo indukují CYP2C19, jako je fenytoin, oxkarbazepin, karbamazepin a rifampicin
- Neschopnost nebo neochota postit se přes noc před studijním sezením
- Stanovená diagnóza astmatu s průkazem exacerbace < 5 dní před podáním studijního článku. Děti s astmatem, které je dobře kontrolováno udržovací léčbou, budou způsobilé pro zařazení do studie
- Existence metabolického onemocnění
- Prokázaná nežádoucí reakce na předchozí expozici pantoprazolu nebo PPI
- Zhoršená jaterní aktivita stanovená rutinním testem jaterních funkcí a definovaná jako hodnoty vyšší nebo rovné 3násobku věkově specifické horní hranice normálu (ULN) pro AST (aspartátaminotransferáza), ALT (alaninaminotransferáza), celkový bilirubin > 2,0 mg/dl, alkalická fosfatáza vyšší nebo rovna 5násobku věkově specifické ULN
- Porucha funkce ledvin definovaná jako větší nebo rovna 3násobku věkově specifické ULN
- U žen pozitivní výsledek těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin v moči
- Jakákoli známá infekce hepatitidou B, C nebo virem lidské imunodeficience (HIV)
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Pantoprazol
Půjde o studii s jednou dávkou, kde účastníci dostanou 1,2 mg/kg nebo ne více než 100 mg celkové jednorázové dávky ve formě kapaliny obsahující pantoprazol značený uhlíkem 13 s konečnou koncentrací 4,0 mg/ml.
|
Půjde o studii s jednou dávkou, kde účastníci dostanou 1,2 mg/kg nebo ne více než 100 mg celkové jednorázové dávky ve formě kapaliny obsahující pantoprazol značený uhlíkem 13 s konečnou koncentrací 4,0 mg/ml.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Zdánlivá perorální clearance pantoprazolu
Časové okno: 8 hodin
|
Zdánlivá clearance perorálního léku (CL/F) pantoprazolu upravená podle hmotnosti pro děti s nejběžnějšími genotypy CYP2C19 (tj. *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Do této analýzy byly zahrnuty pouze děti s hodnotitelnými vzorky plazmy (tj. alespoň 85 % plánovaných odebraných vzorků plazmy) (n=57).
|
8 hodin
|
|
Neupravený pantoprazol Zdánlivá perorální clearance
Časové okno: 8 hodin
|
Zdánlivá clearance perorálního léku (CL/F) pantoprazolu, neupravená podle hmotnosti, u dětí s nejběžnějšími genotypy CYP2C19 (tj. *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Do této analýzy byly zahrnuty pouze děti s hodnotitelnými vzorky plazmy (tj. alespoň 85 % plánovaných odebraných vzorků plazmy) (n=57).
|
8 hodin
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přesnost dechového testu k rozlišení fenotypu extenzivního metabolizátoru CYP2C19 (EM) od středního metabolismu (IM)
Časové okno: 3 hodiny
|
Děti s běžnými genotypy CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), které měly hodnotitelné údaje o dechové zkoušce (n=59), byly zahrnuty do hodnocení přesnosti dechové zkoušky při rozlišování CYP2C19 Extenzivní metabolismus (EM; *1/*1, *1*17) z fenotypu Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) během prvních 3 hodin po podání studovaného léku.
Pro pohodlí bylo zvoleno 3hodinové okno.
Pro každé dítě byl sestaven a validován prediktivní model využívající funkce dechového testu (změna poměru C12-k-C13 ve vydechovaném CO2) k predikci fenotypu.
Nakreslili jsme vzorky bootstrap, každý stratifikovaný, aby se zachovala pozorovaná prevalence EM/IM v původní kohortě (n=59).
Vzorkování s náhradou vynechalo 38 % původního vzorku k použití jako testovací datový soubor k ověření výkonu modelu.
Pro každý bootstrap vzorek byl po vysetí zkonstruován 500-stromový extrémně randomizovaný Extra-Tree Forest.
Pomocí fenotypů předpovídaných lesem byla předpovědní přesnost hodnocena pomocí výpočetní přesnosti.
|
3 hodiny
|
|
Odvolání dechového testu k rozlišení fenotypu extenzivního metabolizátoru CYP2C19 (EM) od středního metabolismu (IM)
Časové okno: 3 hodiny
|
Děti s běžnými genotypy CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), které měly hodnotitelné údaje o dechové zkoušce (n=59), byly zahrnuty do hodnocení přesnosti dechové zkoušky při rozlišování CYP2C19 Extenzivní metabolismus (EM; *1/*1, *1*17) z fenotypu Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) během prvních 3 hodin po podání studovaného léku.
Pro pohodlí bylo zvoleno 3hodinové okno.
Pro každé dítě byl sestaven a validován prediktivní model využívající funkce dechového testu (změna poměru C12-k-C13 ve vydechovaném CO2) k predikci fenotypu.
Nakreslili jsme vzorky bootstrap, každý stratifikovaný, aby se zachovala pozorovaná prevalence EM/IM v původní kohortě (n=59).
Vzorkování s náhradou vynechalo 38 % původního vzorku k použití jako testovací datový soubor k ověření výkonu modelu.
Pro každý bootstrap vzorek byl po vysetí zkonstruován 500-stromový extrémně randomizovaný Extra-Tree Forest.
Použitím fenotypů předpovězených lesem byla prediktivní přesnost hodnocena výpočtem.
|
3 hodiny
|
|
Harmonický průměr přesnosti a vyvolání (F1) dechového testu k rozlišení fenotypu CYP2C19 Extenzivního metabolizátoru (EM) od středního metabolismu (IM)
Časové okno: 3 hodiny
|
Děti s běžnými genotypy CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), které měly hodnotitelné údaje o dechové zkoušce (n=59), byly zahrnuty do hodnocení přesnosti dechové zkoušky při rozlišování CYP2C19 Extenzivní metabolismus (EM; *1/*1, *1*17) z fenotypu Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) během prvních 3 hodin po podání studovaného léku.
Pro pohodlí bylo zvoleno 3hodinové okno.
Pro každé dítě byl sestaven a validován prediktivní model využívající funkce dechového testu (změna poměru C12-k-C13 ve vydechovaném CO2) k predikci fenotypu.
Nakreslili jsme vzorky bootstrap, každý stratifikovaný, aby se zachovala pozorovaná prevalence EM/IM v původní kohortě (n=59).
Vzorkování s náhradou vynechalo 38 % původního vzorku k použití jako testovací datový soubor k ověření výkonu modelu.
Pro každý bootstrap vzorek byl po vysetí zkonstruován 500-stromový extrémně randomizovaný Extra-Tree Forest.
Pomocí fenotypů předpovídaných lesem byla přesnost předpovědi hodnocena výpočtem F1.
|
3 hodiny
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Craig Friesen, MD, Children's Mercy Hospital and Clinics
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. června 2013
Primární dokončení (Aktuální)
1. října 2015
Dokončení studie (Aktuální)
1. října 2015
Termíny zápisu do studia
První předloženo
19. června 2013
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
25. června 2013
První zveřejněno (Odhad)
27. června 2013
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
3. prosince 2021
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
26. října 2021
Naposledy ověřeno
1. října 2021
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- G130069PTZ-BT
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .