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Farmacocinética de pantoprazol y actividad de CYP2C19 en niños y adolescentes con ERGE: estudio piloto

26 de octubre de 2021 actualizado por: Children's Mercy Hospital Kansas City

El efecto de la obesidad sobre la farmacocinética de pantoprazol y la actividad de CYP2C19 en niños y adolescentes con ERGE

La Organización Mundial de la Salud ha declarado que la obesidad infantil es "uno de los desafíos de salud pública más graves del siglo XXI" (http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood). Dado que los niños obesos generalmente están excluidos de los ensayos clínicos, existe poca o ninguna información sobre el impacto de la obesidad en la disposición y la acción de los medicamentos, lo que crea una brecha en el conocimiento de los médicos sobre cómo seleccionar adecuadamente la dosis de muchos medicamentos críticos (por ejemplo, medicamentos contra el cáncer). agentes), a fin de prevenir la toxicidad asociada con la sobredosis, mientras se evitan los daños del tratamiento insuficiente. El estudio propuesto examinará el efecto de la obesidad en el metabolismo de un medicamento de uso común, el inhibidor de la bomba de protones pantoprazol, mediante la exploración de las relaciones entre la edad, la obesidad, la tasa metabólica basal y el control genético de la enzima principalmente responsable del metabolismo del pantoprazol. También validaremos una prueba de aliento simple que se puede usar para predecir el requerimiento de dosis de pantoprazol para niños obesos.

El estudio está diseñado para probar las siguientes hipótesis experimentales: los parámetros farmacocinéticos de [13C]-pantoprazol no son diferentes entre niños y adolescentes no obesos y obesos, colectivamente (ambos grupos de edad combinados) o estratificados por grupo de edad (SA 1) [13C] -los parámetros farmacocinéticos de pantoprazol o los valores de DOB (y, por lo tanto, la actividad de CYP2C19) no son diferentes entre hombres y mujeres (SA 1 y 2) independiente de la edad en el rango de edad de 6 a 17 años (SA 1 y 2) La obesidad no altera las contribuciones relativas del metabolismo de pantoprazol dependiente de CYP2C19 y no dependiente de CYP2C19 (es decir, CYP3A4), medido por la proporción urinaria de 4-hidroxi-pantoprazol a pantoprazol sulfona (SA 1 y 2) La prueba de aliento [13C]-pantoprazol, mediante la determinación de DOB en puntos de tiempo discretos, es una medida no invasiva del fenotipo CYP2C19 (SA 2) Eliminación de pantoprazol (sustituto de CYP 2C19) es una función de REE en niños y adolescentes obesos y no obesos (SA 3) El aclaramiento de pantoprazol (sustituto de la actividad de CYP2C19) está asociado con la distribución de grasa, según lo determinado por las proporciones cintura-cadera (SA 3)

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

A medida que la epidemia de obesidad pediátrica continúa aumentando, las condiciones patológicas asociadas con la obesidad, como la diabetes tipo II, la hipertensión y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), se vuelven más prevalentes, lo que, a su vez, crea la necesidad de una mejor comprensión del impacto de obesidad sobre la disposición y respuesta a fármacos en pacientes pediátricos con obesidad. La siguiente propuesta está diseñada para abordar la hipótesis de que la obesidad per se tiene efectos significativos en la farmacocinética de los sustratos de CYP2C19 en niños y adolescentes. Pantoprazol, un inhibidor de la bomba de protones (IBP) que se usa con frecuencia en el tratamiento de la ERGE y afecciones relacionadas, es ideal para este estudio, dado el papel predominante de CYP2C19 (citocromo P450 subtipo 2C19) en su metabolismo y su perfil favorable de seguridad y eficacia. en medicina pediátrica. El estudio de la obesidad sobre la actividad de CYP2C19 es relevante, ya que no se ha estudiado previamente en pediatría y la enzima cataliza la biotransformación de más de 20 fármacos de uso frecuente en pediatría (p. ej., IBP, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). Además, el conocimiento del genotipo y fenotipo de CYP2C19 se puede utilizar para individualizar el tratamiento farmacológico, lo que hace que el tratamiento sea más seguro y eficaz para los niños. El objetivo principal de la investigación propuesta es evaluar el efecto de la obesidad en la farmacocinética de pantoprazol en niños y adolescentes. El objetivo secundario es evaluar la utilidad de la prueba del aliento con [13C]-pantoprazol, una nueva técnica in vivo no invasiva, como biomarcador sustituto de la actividad de CYP2C19 en pacientes pediátricos. Además, se investigará el impacto de variables no genéticas, como el gasto energético en reposo (REE), en la actividad de CYP2C19. Los objetivos de investigación propuestos se lograrán mediante la administración de una dosis única de [13C]-pantoprazol oral, un isótopo no radiactivo seguro y estable, a 100 pacientes (tanto hombres como mujeres), incluidos 50 obesos (según lo definido por un IMC >95. percentil) y 50 pacientes no obesos, entre 6-17 años. Se recolectarán muestras de aliento antes y durante 8 horas después de la administración de [13C]-pantoprazol para cuantificar 13CO2 (dióxido de carbono 13)/12CO2 (dióxido de carbono 12) mediante espectrometría infrarroja. Simultáneamente, se usarán muestras de sangre repetidas para medir pantoprazol y su metabolito principal catalizado por CYP2C19. A continuación, se caracterizará la disposición de pantoprazol a partir de los datos de la muestra de aliento y del nivel plasmático y se examinará en asociación con covariables importantes (p. ej., edad, relación cadera:cintura, IMC, REE, relación fármaco original:metabolito y genotipo CYP2C19) para probar la hipótesis experimental. Los datos serán recopilados y analizados por un equipo de investigadores altamente experimentados que representan los campos de la gastroenterología, la farmacología clínica pediátrica y el campo en evolución de la medicina de la obesidad.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

71

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
        • Children's Mercy Hospital and Clinics

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

6 años a 17 años (Niño)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión

  • Hombres y mujeres entre 6 y 17 años de edad.
  • Pacientes pediátricos que tienen un diagnóstico primario de ERGE o síntomas relacionados, definidos como uno o más de los siguientes: síntomas clínicos compatibles con ERGE, diagnóstico de esofagitis erosiva por endoscopia, biopsia esofágica con histopatología compatible con esofagitis por reflujo, estudio con sonda de pH anormal compatible con esofagitis por reflujo u otro resultado de prueba compatible con ERGE.
  • No obesos: percentil 10 - 84 para IMC (50 sujetos)
  • Sobrepeso: mayor que el percentil 85 para el IMC (50 sujetos)
  • Proporcionar asentimiento por escrito con permiso de los padres

Criterio de exclusión

  • Incapacidad para que le extraigan sangre para las pruebas de laboratorio de detección.
  • Terapia actual con medicamentos conocidos por inhibir o inducir clínicamente significativamente CYP2C19, como fenitoína, oxcarbazepina, carbamazepina y rifampicina
  • Incapacidad o falta de voluntad para ayunar durante la noche anterior a la sesión de estudio
  • Diagnóstico establecido de asma con evidencia de una exacerbación < 5 días antes de la administración del artículo de estudio. Los niños con asma bien controlada con tratamiento de mantenimiento serán elegibles para participar en el estudio.
  • Existencia de enfermedad metabólica
  • Una reacción adversa demostrada a la exposición previa a pantoprazol o PPI
  • Deterioro de la actividad hepática según lo determinado por las pruebas de función hepática de rutina y definido como valores mayores o iguales a 3 veces el límite superior normal (ULN) específico para la edad para AST (aspartato amino transferasa), ALT (alanina amino transferasa), bilirrubina total> 2,0 mg/dl, fosfatasa alcalina mayor o igual a 5 veces el ULN específico para la edad
  • Deterioro de la función renal definida como mayor o igual a 3 veces el LSN específico de la edad
  • Para las mujeres, un resultado positivo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta en orina
  • Cualquier infección conocida con hepatitis B, C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Ciencia básica
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Pantoprazol
Este será un estudio de dosis única en el que los participantes recibirán 1,2 mg/kg o no más de 100 mg en total en una dosis única como un líquido que contiene pantoprazol marcado con carbono 13 con una concentración final de 4,0 mg/ml.
Droga: Pantoprazol
Este será un estudio de dosis única en el que los participantes recibirán 1,2 mg/kg o no más de 100 mg en total en una dosis única como un líquido que contiene pantoprazol marcado con carbono 13 con una concentración final de 4,0 mg/ml.
Otros nombres:
  • Protónix

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Depuración oral aparente de pantoprazol
Periodo de tiempo: 8 horas
Depuración oral aparente del fármaco (CL/F) de pantoprazol ajustada por peso para niños con los genotipos CYP2C19 más comunes (es decir, *1/1, *1/17, *1/2, *2/17). Solo se incluyeron en este análisis los niños con muestras de plasma evaluables (es decir, al menos el 85 % de las muestras de plasma planificadas recolectadas) (n=57).
8 horas
Depuración oral aparente de pantoprazol no ajustada
Periodo de tiempo: 8 horas
Depuración oral aparente del fármaco (CL/F) de pantoprazol, no ajustada por peso, para niños con los genotipos CYP2C19 más comunes (es decir, *1/1, *1/17, *1/2, *2/17). Solo se incluyeron en este análisis los niños con muestras de plasma evaluables (es decir, al menos el 85 % de las muestras de plasma planificadas recolectadas) (n=57).
8 horas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Precisión de la prueba de aliento para discriminar el metabolizador extenso (EM) CYP2C19 del fenotipo del metabolizador intermedio (IM)
Periodo de tiempo: 3 horas
Se incluyeron niños con genotipos comunes de CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17) que tenían datos evaluables de la prueba del aliento (n=59) para evaluar la precisión de la prueba del aliento para discriminar el fenotipo del metabolizador extenso CYP2C19 (EM; *1/*1, *1*17) del metabolizador intermedio (IM; *1/*2, *2/*17) en las primeras 3 horas después de la administración del fármaco del estudio. Se eligió una ventana de 3 horas por conveniencia. Se construyó y validó un modelo predictivo que utiliza las características de la prueba del aliento (cambio en la proporción de C12 a C13 en el CO2 exhalado) para predecir el fenotipo de cada niño. Extrajimos muestras de arranque, cada una estratificada para preservar la prevalencia observada de EM/IM en la cohorte original (n = 59). El muestreo con reemplazo dejó fuera el 38% de la muestra original para usar como conjunto de datos de prueba para validar el rendimiento del modelo. Para cada muestra de arranque, se construyó un Extra-Tree Forest extremadamente aleatorio de 500 árboles después de la siembra. Usando fenotipos predichos por el bosque, la precisión predictiva se evaluó mediante la precisión informática.
3 horas
Retiro de la prueba del aliento para discriminar el fenotipo del metabolizador extenso (EM) CYP2C19 del metabolizador intermedio (IM)
Periodo de tiempo: 3 horas
Se incluyeron niños con genotipos comunes de CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17) que tenían datos evaluables de la prueba del aliento (n=59) para evaluar la precisión de la prueba del aliento para discriminar el fenotipo del metabolizador extenso CYP2C19 (EM; *1/*1, *1*17) del metabolizador intermedio (IM; *1/*2, *2/*17) en las primeras 3 horas después de la administración del fármaco del estudio. Se eligió una ventana de 3 horas por conveniencia. Se construyó y validó un modelo predictivo que utiliza las características de la prueba del aliento (cambio en la proporción de C12 a C13 en el CO2 exhalado) para predecir el fenotipo de cada niño. Extrajimos muestras de arranque, cada una estratificada para preservar la prevalencia observada de EM/IM en la cohorte original (n = 59). El muestreo con reemplazo dejó fuera el 38% de la muestra original para usar como conjunto de datos de prueba para validar el rendimiento del modelo. Para cada muestra de arranque, se construyó un Extra-Tree Forest extremadamente aleatorio de 500 árboles después de la siembra. Usando fenotipos predichos por el bosque, la precisión predictiva se evaluó mediante el recuerdo informático.
3 horas
Media armónica de precisión y recuperación (F1) de la prueba de aliento para discriminar el metabolizador extenso (EM) CYP2C19 del fenotipo del metabolizador intermedio (IM)
Periodo de tiempo: 3 horas
Se incluyeron niños con genotipos comunes de CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17) que tenían datos evaluables de la prueba del aliento (n=59) para evaluar la precisión de la prueba del aliento para discriminar el fenotipo del metabolizador extenso CYP2C19 (EM; *1/*1, *1*17) del metabolizador intermedio (IM; *1/*2, *2/*17) en las primeras 3 horas después de la administración del fármaco del estudio. Se eligió una ventana de 3 horas por conveniencia. Se construyó y validó un modelo predictivo que utiliza las características de la prueba del aliento (cambio en la proporción de C12 a C13 en el CO2 exhalado) para predecir el fenotipo de cada niño. Extrajimos muestras de arranque, cada una estratificada para preservar la prevalencia observada de EM/IM en la cohorte original (n = 59). El muestreo con reemplazo dejó fuera el 38% de la muestra original para usar como conjunto de datos de prueba para validar el rendimiento del modelo. Para cada muestra de arranque, se construyó un Extra-Tree Forest extremadamente aleatorio de 500 árboles después de la siembra. Usando fenotipos predichos por el bosque, la precisión predictiva se evaluó calculando el F1.
3 horas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Children's Mercy Hospital Kansas City

Investigadores

  • Investigador principal: Craig Friesen, MD, Children's Mercy Hospital and Clinics

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de junio de 2013

Finalización primaria (Actual)

1 de octubre de 2015

Finalización del estudio (Actual)

1 de octubre de 2015

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

19 de junio de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de junio de 2013

Publicado por primera vez (Estimar)

27 de junio de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

3 de diciembre de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de octubre de 2021

Última verificación

1 de octubre de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • G130069PTZ-BT

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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