Pantopratsolin ja CYP2C19:n aktiivisuuden farmakokinetiikka GERD-tautia sairastavilla lapsilla ja nuorilla: Pilottitutkimus
tiistai 26. lokakuuta 2021 päivittänyt: Children's Mercy Hospital Kansas City
Liikalihavuuden vaikutus pantopratsolin ja CYP2C19-aktiivisuuden farmakokinetiikkaan GERD-tautia sairastavilla lapsilla ja nuorilla
Maailman terveysjärjestö on julistanut lasten liikalihavuuden "yhdeksi 2000-luvun vakavimmista kansanterveyshaasteista" (http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood). Koska liikalihavat lapset suljetaan yleensä pois kliinisistä kokeista, lihavuuden vaikutuksesta lääkkeiden jakautumiseen ja lääkkeiden toimintaan on vain vähän tai ei ollenkaan tietoa, mikä luo aukon lääkäreiden tietämykseen siitä, kuinka monien kriittisten lääkkeiden (esim. syöpälääkkeiden) annos valitaan oikein. yliannostukseen liittyvän myrkyllisyyden estämiseksi samalla kun vältetään alihoidon haitat. Ehdotetussa tutkimuksessa tarkastellaan liikalihavuuden vaikutusta yleisesti käytetyn lääkkeen, protonipumpun estäjän pantopratsolin, aineenvaihduntaan tutkimalla iän, liikalihavuuden, perusaineenvaihduntanopeuden ja ensisijaisesti pantopratsolin aineenvaihdunnasta vastaavan entsyymin geneettisen säätelyn välisiä suhteita. Validoimme myös yksinkertaisen hengitystestin, jonka avulla voidaan ennustaa pantopratsolin annostarve lihaville lapsille.
Tutkimus on suunniteltu testaamaan seuraavia kokeellisia hypoteeseja: [13C]-pantopratsolin farmakokineettiset parametrit eivät eroa ei-lihavien ja lihavien lasten ja nuorten välillä, kollektiivisesti (molemmat ikäryhmät yhdessä) tai ikäryhmittäin ositettuina (SA 1) [13C] -pantopratsolin farmakokineettiset parametrit tai DOB-arvot (ja siten CYP2C19-aktiivisuus) eivät eroa miesten ja naisten välillä (SA 1 & 2). [13C]-pantopratsolin farmakokineettiset parametrit ja DOB-arvot (Delta yli lähtötason) (ja siten CYP2C19-aktiivisuus) ovat iästä riippumatta yli 6-17-vuotiaiden (SA 1 & 2) Lihavuus ei muuta pantopratsolin CYP2C19-riippuvaisen ja ei-CYP2C19-riippuvaisen (eli CYP3A4) metabolian suhteellista osuutta virtsan suhteella mitattuna 4-hydroksipantopratsoli pantopratsolisulfoniksi (SA 1 & 2) [13C]-pantopratsolin hengitystesti, joka määrittää DOB:n erillisissä ajankohdissa, on CYP2C19-fenotyypin (SA 2) ei-invasiivinen mitta. pantopratsoli (CYP:n korvike 2C19-aktiivisuus) on REE:n funktio liikalihavilla ja ei-lihavilla lapsilla ja nuorilla (SA 3) Pantopratsolin puhdistuma (CYP2C19:n toiminnan korvike) liittyy rasvan jakautumiseen, joka määritetään vyötärö-lantio-suhteilla (SA 3)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Lasten liikalihavuusepidemian lisääntyessä liikalihavuuteen liittyvät patologiset tilat, kuten tyypin II diabetes, verenpainetauti ja gastroesofageaalinen refluksitauti (GERD) yleistyvät, mikä puolestaan luo tarpeen ymmärtää paremmin lihavuuden vaikutuksia. liikalihavuus lääkkeiden jakautumiseen ja vasteeseen liikalihavilla lapsipotilailla.
Seuraava ehdotus on suunniteltu käsittelemään hypoteesia, että liikalihavuudella itsessään on merkittäviä vaikutuksia CYP2C19-substraattien farmakokinetiikkaan lapsilla ja nuorilla.
Pantopratsoli, protonipumpun estäjä (PPI), jota käytetään usein GERD:n ja siihen liittyvien sairauksien hoidossa, soveltuu erinomaisesti tällaiseen tutkimukseen, kun otetaan huomioon CYP2C19:n (sytokromi P450 alatyyppi 2C19) hallitseva rooli sen metaboliassa ja sen suotuisa turvallisuus- ja tehoprofiili. lastenlääketieteessä.
Lihavuuden tutkimus CYP2C19:n aktiivisuudesta on merkityksellinen, koska sitä ei ole aiemmin tutkittu lapsipotilailla ja entsyymi katalysoi yli 20 pediatriassa usein käytetyn lääkkeen (esim. PPI:t, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät) biotransformaatiota.
Lisäksi CYP2C19-genotyypin ja fenotyypin tietämystä voidaan käyttää yksilöimään lääkehoitoa, mikä tekee hoidosta turvallisempaa ja tehokkaampaa lapsille.
Ehdotetun tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida liikalihavuuden vaikutusta pantopratsolin farmakokinetiikkaan lapsilla ja nuorilla.
Toissijaisena tavoitteena on arvioida [13C]-pantopratsolihengitystestin, uuden, ei-invasiivisen, in vivo -tekniikan, käyttökelpoisuutta CYP2C19-aktiivisuuden korvikebiomarkkerina lapsipotilailla.
Lisäksi tutkitaan ei-geneettisten muuttujien, kuten lepoenergian kulutuksen (REE) vaikutusta CYP2C19-aktiivisuuteen.
Ehdotetut tutkimustavoitteet saavutetaan antamalla yksi annos oraalista [13C]-pantopratsolia, joka on turvallinen ja stabiili ei-radioaktiivinen isotooppi, 100 potilaalle (sekä miehille että naisille), joista 50 on liikalihavia (määritelty BMI:llä >95. prosenttipiste) ja 50 ei-lihavaa potilasta, iältään 6–17 vuotta.
Hengitysnäytteitä kerätään ennen [13C]-pantopratsolin antamista ja 8 tunnin ajan sen jälkeen 13CO2(hiili-13-dioksidi)/12CO2(hiili-12-dioksidi)-arvon määrittämiseksi infrapunaspektrometrialla.
Samanaikaisesti pantopratsolin ja sen ensisijaisen CYP2C19:n katalysoiman metaboliitin mittaamiseen käytetään toistuvia verinäytteitä.
Pantopratsolin jakautuminen karakterisoidaan sitten sekä hengitysnäyte- että plasmatasotiedoista ja tutkitaan yhdessä tärkeiden yhteismuuttujien kanssa (esim. ikä, lonkka:vyötärösuhde, BMI, REE, lähtölääke:metaboliittisuhde ja CYP2C19-genotyyppi) kokeellisen hypoteesin testaamiseksi.
Tiedot kerää ja analysoi erittäin kokeneita tutkijoita, jotka edustavat gastroenterologian, lasten kliinisen farmakologian ja lihavuuslääketieteen kehittyvää alaa.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
71
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Yhdysvallat, 64108
- Children's Mercy Hospital and Clinics
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
6 vuotta - 17 vuotta (Lapsi)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit
- 6-17-vuotiaat miehet ja naiset.
- Lapsipotilaat, joilla on ensisijainen GERD-diagnoosi tai siihen liittyvät oireet, jotka määritellään yhdeksi tai useammaksi seuraavista: GERD:n mukaiset kliiniset oireet, erosiivisen ruokatorven endoskooppidiagnoosi, ruokatorven biopsia, jonka histopatologia vastaa refluksiesofagiittia, epänormaali pH-koetintutkimus johdonmukainen joilla on refluksiesofagiitti tai muu GERD:n mukainen testitulos.
- Ei-lihava: BMI:n 10.–84. prosenttipiste (50 henkilöä)
- Ylipaino: yli 85 prosenttipiste BMI:lle (50 henkilöä)
- Anna kirjallinen suostumus vanhempien luvalla
Poissulkemiskriteerit
- Kyvyttömyys ottaa verta seulontalaboratoriotutkimuksia varten
- Nykyinen hoito lääkkeillä, joiden tiedetään kliinisesti merkitsevästi estävän tai indusoivan CYP2C19:ää, kuten fenytoiini, okskarbatsepiini, karbamatsepiini ja rifampisiini
- Kyvyttömyys tai haluttomuus paastota yön yli ennen opintojaksoa
- Todettu astmadiagnoosi, jossa on näyttöä pahenemisesta < 5 päivää ennen tutkimusartikkelin antamista. Lapset, joilla on astma hyvin hallinnassa ylläpitohoidolla, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen
- Aineenvaihduntasairauksien olemassaolo
- Osoitettu haittavaikutus aikaisemmasta pantopratsoli- tai PPI-altistumisesta
- Maksan toiminnan heikkeneminen määritettynä rutiininomaisella maksan toimintakokeella ja määritelty arvoiksi, jotka ovat suurempia tai yhtä suuria kuin 3 kertaa ikäspesifinen normaalin yläraja (ULN) AST:lle (aspartaattiaminotransferaasi), ALT:lle (alaniiniaminotransferaasi), kokonaisbilirubiinille > 2,0 mg/dl, alkalinen fosfataasi suurempi tai yhtä suuri kuin 5 kertaa ikäkohtainen ULN
- Munuaisten vajaatoiminta, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 3 kertaa ikäkohtainen ULN
- Naisilla positiivinen virtsan beeta-ihmisen koriongonadotropiiniraskaustesti
- Mikä tahansa tunnettu B-, C- tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Pantopratsoli
Tämä on kerta-annostutkimus, jossa osallistujat saavat 1,2 mg/kg tai enintään 100 mg kokonaisannoksen kerta-annoksena nesteenä, joka sisältää hiili-13-merkittyä pantopratsolia lopullisen pitoisuuden ollessa 4,0 mg/ml.
|
Tämä on kerta-annostutkimus, jossa osallistujat saavat 1,2 mg/kg tai enintään 100 mg kokonaisannoksen kerta-annoksena nesteenä, joka sisältää hiili-13-merkittyä pantopratsolia lopullisen pitoisuuden ollessa 4,0 mg/ml.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Pantopratsolin näennäinen oraalinen puhdistuma
Aikaikkuna: 8 tuntia
|
Pantopratsolin näennäinen oraalinen lääkepuhdistuma (CL/F) painoon mukautettuna lapsille, joilla on yleisimmät CYP2C19-genotyypit (eli *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Vain lapset, joilla oli arvioitavissa olevia plasmanäytteitä (eli vähintään 85 % suunnitelluista plasmanäytteistä kerättiin), otettiin mukaan tähän analyysiin (n = 57).
|
8 tuntia
|
|
Säätämätön pantopratsolin näennäinen oraalinen puhdistuma
Aikaikkuna: 8 tuntia
|
Pantopratsolin näennäinen oraalinen lääkepuhdistuma (CL/F), ei painoon sovitettu, lapsille, joilla on yleisimmät CYP2C19-genotyypit (eli *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Vain lapset, joilla oli arvioitavissa olevia plasmanäytteitä (eli vähintään 85 % suunnitelluista plasmanäytteistä kerättiin), otettiin mukaan tähän analyysiin (n = 57).
|
8 tuntia
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hengitystestin tarkkuus CYP2C19:n laajan metaboloijan (EM) erottamiseksi keskimääräisen metabolisaattorin (IM) fenotyypistä
Aikaikkuna: 3 tuntia
|
Lapset, joilla oli yleisiä CYP2C19-genotyyppejä (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), joilla oli arvioitavat hengitystestitiedot (n=59), otettiin mukaan arvioimaan hengitystestin tarkkuutta erottelussa. CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) fenotyypistä ensimmäisten 3 tunnin aikana tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
3 tunnin ikkuna valittiin mukavuuden vuoksi.
Ennustava malli, jossa käytettiin hengitystestin ominaisuuksia (muutos C12:n ja C13:n suhteessa uloshengitetyssä CO2:ssa), rakennettiin ja validoitiin ennustamaan fenotyyppiä jokaiselle lapselle.
Piirimme bootstrap-näytteet, joista jokainen kerrostettiin säilyttääksemme havaitun EM/IM:iden esiintyvyyden alkuperäisessä kohortissa (n = 59).
Korvaavalla otoksella jätettiin pois 38 % alkuperäisestä näytteestä käytettäväksi testitietojoukona mallin suorituskyvyn vahvistamiseksi.
Jokaiselle bootstrap-näytteelle rakennettiin 500-puun Extremely satunnaistettu Extra-Tree Forest -metsä kylvön jälkeen.
Metsän ennustamia fenotyyppejä käyttäen arvioitiin ennustetarkkuus laskennallisella tarkkuudella.
|
3 tuntia
|
|
Hengitystestin palauttaminen CYP2C19:n laajan metaboloijan (EM) erottamiseksi keskimääräisen metabolisaattorin (IM) fenotyypistä
Aikaikkuna: 3 tuntia
|
Lapset, joilla oli yleisiä CYP2C19-genotyyppejä (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), joilla oli arvioitavat hengitystestitiedot (n=59), otettiin mukaan arvioimaan hengitystestin tarkkuutta erottelussa. CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) fenotyypistä ensimmäisten 3 tunnin aikana tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
3 tunnin ikkuna valittiin mukavuuden vuoksi.
Ennustava malli, jossa käytettiin hengitystestin ominaisuuksia (muutos C12:n ja C13:n suhteessa uloshengitetyssä CO2:ssa), rakennettiin ja validoitiin ennustamaan fenotyyppiä jokaiselle lapselle.
Piirimme bootstrap-näytteet, joista jokainen kerrostettiin säilyttääksemme havaitun EM/IM:iden esiintyvyyden alkuperäisessä kohortissa (n = 59).
Korvaavalla otoksella jätettiin pois 38 % alkuperäisestä näytteestä käytettäväksi testitietojoukona mallin suorituskyvyn vahvistamiseksi.
Jokaiselle bootstrap-näytteelle rakennettiin 500-puun Extremely satunnaistettu Extra-Tree Forest -metsä kylvön jälkeen.
Metsän ennustamia fenotyyppejä käyttämällä arvioitiin ennustetarkkuus laskennallisesti.
|
3 tuntia
|
|
Hengitystestin harmoninen tarkkuus- ja palautusarvo (F1) CYP2C19:n laajan metabolisaattorin (EM) erottamiseksi keskimääräisen metabolisaattorin (IM) fenotyypistä
Aikaikkuna: 3 tuntia
|
Lapset, joilla oli yleisiä CYP2C19-genotyyppejä (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), joilla oli arvioitavat hengitystestitiedot (n=59), otettiin mukaan arvioimaan hengitystestin tarkkuutta erottelussa. CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) fenotyypistä ensimmäisten 3 tunnin aikana tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
3 tunnin ikkuna valittiin mukavuuden vuoksi.
Ennustava malli, jossa käytettiin hengitystestin ominaisuuksia (muutos C12:n ja C13:n suhteessa uloshengitetyssä CO2:ssa), rakennettiin ja validoitiin ennustamaan fenotyyppiä jokaiselle lapselle.
Piirimme bootstrap-näytteet, joista jokainen kerrostettiin säilyttääksemme havaitun EM/IM:iden esiintyvyyden alkuperäisessä kohortissa (n = 59).
Korvaavalla otoksella jätettiin pois 38 % alkuperäisestä näytteestä käytettäväksi testitietojoukona mallin suorituskyvyn vahvistamiseksi.
Jokaiselle bootstrap-näytteelle rakennettiin 500-puun Extremely satunnaistettu Extra-Tree Forest -metsä kylvön jälkeen.
Käyttämällä metsän ennustamia fenotyyppejä ennustetarkkuus arvioitiin laskemalla F1.
|
3 tuntia
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Tutkijat
- Päätutkija: Craig Friesen, MD, Children's Mercy Hospital and Clinics
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Lauantai 1. kesäkuuta 2013
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Torstai 1. lokakuuta 2015
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Torstai 1. lokakuuta 2015
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Keskiviikko 19. kesäkuuta 2013
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 25. kesäkuuta 2013
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Torstai 27. kesäkuuta 2013
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Perjantai 3. joulukuuta 2021
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 26. lokakuuta 2021
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. lokakuuta 2021
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- G130069PTZ-BT
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .