Farmakokinetikk av pantoprazol og CYP2C19-aktivitet hos barn og ungdom med GERD: En pilotstudie

Etter hvert som den pediatriske fedmeepidemien fortsetter å øke, blir fedme-assosierte patologiske tilstander, som type II diabetes, hypertensjon og gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), mer utbredt, noe som igjen skaper et behov for en bedre forståelse av virkningen av fedme på medikamentdisposisjon og respons hos pediatriske pasienter med fedme. Følgende forslag er utformet for å adressere hypotesen om at fedme i seg selv har betydelige effekter på farmakokinetikken til CYP2C19-substrater hos barn og ungdom. Pantoprazol, en protonpumpehemmer (PPI) som ofte brukes i behandlingen av GERD og relaterte tilstander, er ideelt egnet for en slik studie, gitt den dominerende rollen til CYP2C19 (Cytokrom P450 subtype 2C19) i metabolismen og dens gunstige sikkerhets- og effektprofil i barnemedisin. Studiet av fedme på aktiviteten til CYP2C19 er relevant, siden det ikke tidligere har blitt studert i pediatri og enzymet katalyserer biotransformasjonen av over 20 legemidler som ofte brukes i pediatri (f.eks. PPI, selektive serotoninreopptakshemmere). Videre kan kunnskap om CYP2C19 genotypen og fenotypen brukes til å individualisere medikamentell behandling, noe som gjør behandlingen tryggere og mer effektiv for barn. Hovedmålet med den foreslåtte undersøkelsen er å evaluere effekten av fedme på farmakokinetikken til pantoprazol hos barn og ungdom. Det sekundære målet er å vurdere nytten av [13C]-pantoprazol pustetest, en ny, ikke-invasiv, in vivo teknikk, som en surrogat biomarkør for CYP2C19 aktivitet hos pediatriske pasienter. I tillegg vil virkningen av ikke-genetiske variabler, som hvileenergiforbruk (REE), på CYP2C19-aktiviteten bli undersøkt. De foreslåtte forskningsmålene vil bli oppnådd ved administrering av en enkeltdose oral [13C]-pantoprazol, en trygg og stabil ikke-radioaktiv isotop, til 100 pasienter (både menn og kvinner), inkludert 50 overvektige (som definert av BMI >95. persentil) og 50 ikke-overvektige pasienter i alderen 6-17 år. Pusteprøver vil bli samlet inn før og i 8 timer etter administrering av [13C]-pantoprazol for å kvantifisere 13CO2(karbon 13-dioksid)/12CO2(karbon 12-dioksid) ved infrarød spektrometri. Samtidig vil gjentatt blodprøvetaking bli brukt for å måle pantoprazol og dets primære CYP2C19-katalyserte metabolitt. Pantoprazol-disponering vil deretter bli karakterisert fra både pusteprøve og plasmanivådata og undersøkt i assosiasjon med viktige kovariater (f.eks. alder, hofte:midje-forhold, BMI, REE, modermiddel:metabolitt-forhold og CYP2C19-genotype) for å teste den eksperimentelle hypotesen. Data vil bli samlet inn og analysert av et team av svært erfarne etterforskere som representerer feltene gastroenterologi, pediatrisk klinisk farmakologi og det utviklende feltet fedmemedisin.