Farmacokinetiek van Pantoprazol en CYP2C19-activiteit bij kinderen en adolescenten met GORZ: een pilotstudie
26 oktober 2021 bijgewerkt door: Children's Mercy Hospital Kansas City
Het effect van obesitas op de farmacokinetiek van pantoprazol en CYP2C19-activiteit bij kinderen en adolescenten met GORZ
De Wereldgezondheidsorganisatie heeft obesitas bij kinderen uitgeroepen tot "een van de ernstigste uitdagingen voor de volksgezondheid van de 21e eeuw" (http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood). Gezien het feit dat zwaarlijvige kinderen over het algemeen worden uitgesloten van klinische onderzoeken, bestaat er weinig tot geen informatie over de invloed van zwaarlijvigheid op de beschikbaarheid van geneesmiddelen en de werking van geneesmiddelen, waardoor er een hiaat ontstaat in de kennis van artsen over hoe de juiste dosis van veel kritieke medicijnen (bijv. middelen), om toxiciteit geassocieerd met overdosering te voorkomen, terwijl de schade van onderbehandeling wordt vermeden. De voorgestelde studie zal het effect van obesitas op het metabolisme van een veelgebruikt medicijn, de protonpompremmer pantoprazol, onderzoeken door de relaties tussen leeftijd, obesitas, basaal metabolisme en genetische controle van het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het metabolisme van pantoprazol te onderzoeken. We zullen ook een eenvoudige ademtest valideren die kan worden gebruikt om de dosisbehoefte van pantoprazol voor zwaarlijvige kinderen te voorspellen.
De studie is opgezet om de volgende experimentele hypothesen te testen: [13C]-pantoprazol farmacokinetische parameters zijn niet verschillend tussen niet-zwaarlijvige en zwaarlijvige kinderen en adolescenten, collectief (beide leeftijdsgroepen gecombineerd) of gestratificeerd per leeftijdsgroep (SA 1) [13C] - de farmacokinetische parameters of DOB-waarden van pantoprazol (en dus CYP2C19-activiteit) zijn niet verschillend tussen mannen en vrouwen (SA 1 & 2) [13C] - de farmacokinetische parameters en DOB-waarden (Delta over baseline) van pantoprazol (en dus de CYP2C19-activiteit) zijn onafhankelijk van leeftijd in het leeftijdsbereik van 6 tot 17 jaar (SA 1 & 2) Obesitas verandert niets aan de relatieve bijdragen van het CYP2C19-afhankelijke en niet-CYP2C19-afhankelijke (d.w.z. CYP3A4) metabolisme van pantoprazol, zoals gemeten aan de hand van de urinaire ratio van 4-hydroxy-pantoprazol naar pantoprazolsulfon (SA 1 & 2) De [13C]-pantoprazol-ademtest, door DOB te bepalen op een of meer afzonderlijke tijdstippen, is een niet-invasieve meting van het CYP2C19-fenotype (SA 2) Klaring van pantoprazol (surrogaat voor CYP 2C19-activiteit) is een functie van REE bij zwaarlijvige en niet-zwaarlijvige kinderen en adolescenten (SA 3) Pantoprazolklaring (surrogaat voor CYP2C19-activiteit) wordt in verband gebracht met vetverdeling, zoals bepaald aan de hand van taille-tot-heupverhoudingen (SA 3)
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Naarmate de epidemie van obesitas bij kinderen blijft toenemen, komen pathologische aandoeningen die verband houden met obesitas, zoals diabetes type II, hypertensie en gastro-oesofageale refluxziekte (GERD), vaker voor, wat op zijn beurt de behoefte creëert aan een beter begrip van de impact van obesitas op de dispositie en respons van geneesmiddelen bij pediatrische patiënten met obesitas.
Het volgende voorstel is bedoeld om de hypothese aan te pakken dat obesitas op zichzelf significante effecten heeft op de farmacokinetiek van CYP2C19-substraten bij kinderen en adolescenten.
Pantoprazol, een protonpompremmer (PPI) die vaak wordt gebruikt bij de behandeling van GORZ en aanverwante aandoeningen, is bij uitstek geschikt voor een dergelijk onderzoek, gezien de overheersende rol van CYP2C19 (Cytochroom P450 subtype 2C19) in zijn metabolisme en zijn gunstige veiligheids- en werkzaamheidsprofiel in de kindergeneeskunde.
De studie van obesitas op de activiteit van CYP2C19 is relevant, aangezien het niet eerder in de kindergeneeskunde is onderzocht en het enzym de biotransformatie katalyseert van meer dan 20 geneesmiddelen die vaak in de kindergeneeskunde worden gebruikt (bijv. PPI's, selectieve serotonineheropnameremmers).
Bovendien kan kennis van het CYP2C19-genotype en -fenotype worden gebruikt om de medicamenteuze behandeling te individualiseren, waardoor de behandeling veiliger en effectiever wordt voor kinderen.
Het primaire doel van het voorgestelde onderzoek is het evalueren van het effect van obesitas op de farmacokinetiek van pantoprazol bij kinderen en adolescenten.
Het secundaire doel is het beoordelen van de bruikbaarheid van de [13C]-pantoprazol-ademtest, een nieuwe, niet-invasieve, in-vivotechniek, als surrogaat-biomarker van CYP2C19-activiteit bij pediatrische patiënten.
Daarnaast zal de impact van niet-genetische variabelen, zoals energieverbruik in rust (REE), op de activiteit van CYP2C19 worden onderzocht.
De voorgestelde onderzoeksdoelstellingen zullen worden bereikt door toediening van een enkele dosis oraal [13C]-pantoprazol, een veilige en stabiele niet-radioactieve isotoop, aan 100 patiënten (zowel mannen als vrouwen), waaronder 50 zwaarlijvige (zoals gedefinieerd door BMI >95e percentiel) en 50 niet-zwaarlijvige patiënten in de leeftijd van 6-17 jaar.
Voor en gedurende 8 uur na de toediening van [13C]-pantoprazol worden ademmonsters genomen om 13CO2 (Koolstof 13 dioxide)/12CO2 (Koolstof 12 dioxide) te kwantificeren met behulp van infraroodspectrometrie.
Tegelijkertijd zullen herhaalde bloedafnames worden gebruikt om pantoprazol en zijn primaire CYP2C19-gekatalyseerde metaboliet te meten.
Pantoprazol-dispositie zal vervolgens worden gekarakteriseerd op basis van zowel ademmonster- als plasmaniveaugegevens en onderzocht in samenhang met belangrijke covariaten (bijv. leeftijd, heup-tailleverhouding, BMI, REE, moedergeneesmiddel:metabolietverhouding en CYP2C19-genotype) om de experimentele hypothese te testen.
Gegevens zullen worden verzameld en geanalyseerd door een team van zeer ervaren onderzoekers die de gebieden gastro-enterologie, pediatrische klinische farmacologie en het zich ontwikkelende gebied van obesitasgeneeskunde vertegenwoordigen.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
71
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Verenigde Staten, 64108
- Children's Mercy Hospital and Clinics
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
6 jaar tot 17 jaar (Kind)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria
- Mannen en vrouwen tussen 6 en 17 jaar.
- Pediatrische patiënten met een primaire diagnose van GORZ of verwante symptomen, gedefinieerd als een of meer van de volgende: klinische symptomen die overeenkomen met GORZ, een diagnose van erosieve oesofagitis door endoscopie, slokdarmbiopsie met histopathologie die overeenkomt met refluxoesofagitis, abnormale pH-probe studie consistent met reflux-oesofagitis of een ander testresultaat dat overeenkomt met GORZ.
- Niet-zwaarlijvig: 10e - 84e percentiel voor BMI (50 proefpersonen)
- Overgewicht: meer dan 85e percentiel voor BMI (50 proefpersonen)
- Geef schriftelijke toestemming met toestemming van de ouders
Uitsluitingscriteria
- Onvermogen om bloed te laten afnemen voor de screeningslaboratoriumtests
- Huidige therapie met medicijnen waarvan bekend is dat ze CYP2C19 klinisch significant remmen of induceren, zoals fenytoïne, oxcarbazepine, carbamazepine en rifampicine
- Onvermogen of onwil om 's nachts voorafgaand aan de studiesessie te vasten
- Vastgestelde diagnose van astma met bewijs van een exacerbatie < 5 dagen vóór toediening van het onderzoeksartikel. Kinderen met astma die goed onder controle is met een onderhoudsbehandeling, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek
- Bestaan van stofwisselingsziekten
- Een aangetoonde bijwerking op eerdere blootstelling aan pantoprazol of PPI
- Verminderde leveractiviteit zoals bepaald door routinematige leverfunctietesten en gedefinieerd als waarden groter dan of gelijk aan 3 keer de leeftijdsspecifieke bovengrens van normaal (ULN) voor ASAT (aspartaataminotransferase), ALAT (alanineaminotransferase), totaal bilirubine > 2,0 mg/dl, alkalische fosfatase groter dan of gelijk aan 5 keer de leeftijdsspecifieke ULN
- Verminderde nierfunctie gedefinieerd als groter dan of gelijk aan 3 keer de leeftijdsspecifieke ULN
- Voor vrouwen, een positief urine-bèta-humaan choriongonadotrofine-zwangerschapstestresultaat
- Elke bekende infectie met hepatitis B, C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Pantoprazol
Dit zal een studie met een enkele dosis zijn waarbij deelnemers 1,2 mg/kg of niet meer dan 100 mg totale eenmalige dosis krijgen als een vloeistof die met koolstof 13 gelabeld pantoprazol bevat met een eindconcentratie van 4,0 mg/ml.
|
Dit zal een studie met een enkele dosis zijn waarbij deelnemers 1,2 mg/kg of niet meer dan 100 mg totale eenmalige dosis krijgen als een vloeistof die met koolstof 13 gelabeld pantoprazol bevat met een eindconcentratie van 4,0 mg/ml.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Pantoprazol schijnbare orale klaring
Tijdsspanne: 8 uur
|
Pantoprazol schijnbare orale geneesmiddelklaring (CL/F) gecorrigeerd voor gewicht voor kinderen met de meest voorkomende CYP2C19-genotypes (d.w.z. *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Alleen kinderen met evalueerbare plasmamonsters (d.w.z. ten minste 85% van de geplande plasmamonsters) werden in deze analyse opgenomen (n=57).
|
8 uur
|
|
Ongecorrigeerde pantoprazol schijnbare orale klaring
Tijdsspanne: 8 uur
|
Pantoprazol schijnbare orale geneesmiddelklaring (CL/F), niet aangepast voor gewicht, voor kinderen met de meest voorkomende CYP2C19-genotypes (d.w.z. *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Alleen kinderen met evalueerbare plasmamonsters (d.w.z. ten minste 85% van de geplande plasmamonsters) werden in deze analyse opgenomen (n=57).
|
8 uur
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Precisie van ademtest om onderscheid te maken tussen het fenotype CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM) en Intermediate Metabolizer (IM)
Tijdsspanne: 3 uur
|
Kinderen met veelvoorkomende CYP2C19-genotypes (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17) die evalueerbare ademtestgegevens hadden (n=59) werden opgenomen om de nauwkeurigheid van de ademtest bij het onderscheiden van het fenotype CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) van het fenotype Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) in de eerste 3 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
Voor het gemak is gekozen voor een venster van 3 uur.
Een voorspellend model dat gebruikmaakt van ademtestfuncties (verandering in de verhouding van C12 tot C13 in uitgeademde CO2) werd gebouwd en gevalideerd om het fenotype voor elk kind te voorspellen.
We trokken bootstrap-steekproeven, elk gestratificeerd om de waargenomen prevalentie van EM/IM's in het oorspronkelijke cohort (n=59) te behouden.
Sampling met vervanging liet 38% van de originele sample weg om te gebruiken als een testdataset om de modelprestaties te valideren.
Voor elke bootstrap-steekproef werd na het zaaien een uiterst gerandomiseerd Extra-Tree Forest met 500 bomen geconstrueerd.
Met behulp van fenotypes die door het bos waren voorspeld, werd de voorspellende nauwkeurigheid beoordeeld door computerprecisie.
|
3 uur
|
|
Terugroepen van ademtest om onderscheid te maken tussen het fenotype CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM) en Intermediate Metabolizer (IM)
Tijdsspanne: 3 uur
|
Kinderen met veelvoorkomende CYP2C19-genotypes (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17) die evalueerbare ademtestgegevens hadden (n=59) werden opgenomen om de nauwkeurigheid van de ademtest bij het onderscheiden van het fenotype CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) van het fenotype Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) in de eerste 3 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
Voor het gemak is gekozen voor een venster van 3 uur.
Een voorspellend model dat gebruikmaakt van ademtestfuncties (verandering in de verhouding van C12 tot C13 in uitgeademde CO2) werd gebouwd en gevalideerd om het fenotype voor elk kind te voorspellen.
We trokken bootstrap-steekproeven, elk gestratificeerd om de waargenomen prevalentie van EM/IM's in het oorspronkelijke cohort (n=59) te behouden.
Sampling met vervanging liet 38% van de originele sample weg om te gebruiken als een testdataset om de modelprestaties te valideren.
Voor elke bootstrap-steekproef werd na het zaaien een uiterst gerandomiseerd Extra-Tree Forest met 500 bomen geconstrueerd.
Met behulp van fenotypes die door het bos waren voorspeld, werd de voorspellende nauwkeurigheid beoordeeld door computerherinnering.
|
3 uur
|
|
Harmonisch gemiddelde van precisie en terugroepen (F1) van de ademtest om het fenotype CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM) te onderscheiden van Intermediate Metabolizer (IM)
Tijdsspanne: 3 uur
|
Kinderen met veelvoorkomende CYP2C19-genotypes (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17) die evalueerbare ademtestgegevens hadden (n=59) werden opgenomen om de nauwkeurigheid van de ademtest bij het onderscheiden van het fenotype CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) van het fenotype Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) in de eerste 3 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
Voor het gemak is gekozen voor een venster van 3 uur.
Een voorspellend model dat gebruikmaakt van ademtestfuncties (verandering in de verhouding van C12 tot C13 in uitgeademde CO2) werd gebouwd en gevalideerd om het fenotype voor elk kind te voorspellen.
We trokken bootstrap-steekproeven, elk gestratificeerd om de waargenomen prevalentie van EM/IM's in het oorspronkelijke cohort (n=59) te behouden.
Sampling met vervanging liet 38% van de originele sample weg om te gebruiken als een testdataset om de modelprestaties te valideren.
Voor elke bootstrap-steekproef werd na het zaaien een uiterst gerandomiseerd Extra-Tree Forest met 500 bomen geconstrueerd.
Met behulp van fenotypes die door het bos waren voorspeld, werd de voorspellende nauwkeurigheid beoordeeld door de F1 te berekenen.
|
3 uur
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Craig Friesen, MD, Children's Mercy Hospital and Clinics
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 juni 2013
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 oktober 2015
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 oktober 2015
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
19 juni 2013
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
25 juni 2013
Eerst geplaatst (Schatting)
27 juni 2013
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
3 december 2021
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
26 oktober 2021
Laatst geverifieerd
1 oktober 2021
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- G130069PTZ-BT
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .