Farmakokinetik af Pantoprazol og CYP2C19-aktivitet hos børn og unge med GERD: En pilotundersøgelse
26. oktober 2021 opdateret af: Children's Mercy Hospital Kansas City
Effekten af fedme på farmakokinetikken af pantoprazol og CYP2C19-aktivitet hos børn og unge med GERD
Verdenssundhedsorganisationen har erklæret fedme blandt børn for at være "en af de mest alvorlige folkesundhedsudfordringer i det 21. århundrede," (http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood). I betragtning af, at overvægtige børn generelt er udelukket fra kliniske forsøg, eksisterer der kun lidt eller ingen information om virkningen af fedme på lægemiddeldisposition og lægemiddelvirkning, hvilket skaber et hul i lægers viden om, hvordan man korrekt vælger dosis af mange kritiske lægemidler (f.eks. anticancer midler), for at forhindre toksicitet forbundet med overdosering, samtidig med at skaderne ved underbehandling undgås. Den foreslåede undersøgelse vil undersøge effekten af fedme på metabolismen af en almindeligt anvendt medicin, protonpumpehæmmeren pantoprazol, ved at udforske sammenhængen mellem alder, fedme, basal metabolisme og genetisk kontrol af enzymet, der primært er ansvarligt for pantoprazolmetabolismen. Vi vil også validere en simpel udåndingstest, der kan bruges til at forudsige pantoprazoldosisbehov for overvægtige børn.
Studiet er designet til at teste følgende eksperimentelle hypoteser:[13C]-pantoprazols farmakokinetiske parametre er ikke forskellige mellem ikke-overvægtige og overvægtige børn og unge, samlet (begge aldersgrupper kombineret) eller stratificeret efter aldersgruppe (SA 1) [13C] -pantoprazol farmakokinetiske parametre eller DOB værdier (og dermed CYP2C19 aktivitet) er ikke forskellige mellem mænd og kvinder (SA 1 & 2) [13C]-pantoprazol farmakokinetiske parametre og DOB (Delta over baseline) værdier (og dermed CYP2C19 aktivitet) er uafhængig af alder over aldersgruppen 6 til 17 år (SA 1 & 2) Fedme ændrer ikke de relative bidrag fra CYP2C19-afhængig og ikke-CYP2C19-afhængig (dvs. CYP3A4) metabolisme af pantoprazol, målt ved urinforholdet af 4-hydroxy-pantoprazol til pantoprazol sulfon (SA 1 & 2) [13C]-pantoprazol udåndingsprøven, ved at bestemme DOB på diskrete tidspunkt(er), er et ikke-invasivt mål for CYP2C19 fænotype (SA 2) Clearance af pantoprazol (surrogat for CYP 2C19-aktivitet) er en funktion af REE hos overvægtige og ikke-overvægtige børn og unge (SA 3) Pantoprazol-clearance (surrogat for CYP2C19-aktivitet) er forbundet med fedtfordeling, som bestemt af talje-til-hofte-forhold (SA 3)
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Efterhånden som den pædiatriske fedmeepidemi fortsætter med at stige, bliver fedme-associerede patologiske tilstande, såsom type II diabetes, hypertension og gastroøsofageal reflukssygdom (GERD), mere udbredt, hvilket igen skaber et behov for en bedre forståelse af virkningen af fedme på lægemiddeldisposition og respons hos pædiatriske patienter med fedme.
Det følgende forslag er designet til at adressere hypotesen om, at fedme i sig selv har betydelige effekter på farmakokinetikken af CYP2C19-substrater hos børn og unge.
Pantoprazol, en protonpumpehæmmer (PPI), der ofte bruges til behandling af GERD og relaterede tilstande, er ideel til en sådan undersøgelse i betragtning af den dominerende rolle, CYP2C19 (Cytokrom P450 subtype 2C19) spiller i dets metabolisme og dets gunstige sikkerheds- og effektivitetsprofil i pædiatrisk medicin.
Studiet af fedme på aktiviteten af CYP2C19 er relevant, da det ikke tidligere er blevet undersøgt i pædiatrien, og enzymet katalyserer biotransformationen af over 20 lægemidler, der hyppigt anvendes i pædiatrien (f.eks. PPI'er, selektive serotonin-genoptagelseshæmmere).
Desuden kan viden om CYP2C19 genotypen og fænotypen bruges til at individualisere lægemiddelbehandling, hvilket gør behandlingen sikrere og mere effektiv for børn.
Det primære formål med den foreslåede undersøgelse er at evaluere effekten af fedme på farmakokinetikken af pantoprazol hos børn og unge.
Det sekundære mål er at vurdere anvendeligheden af [13C]-pantoprazol udåndingstest, en ny, ikke-invasiv, in vivo teknik, som en surrogat biomarkør for CYP2C19 aktivitet hos pædiatriske patienter.
Derudover vil indvirkningen af ikke-genetiske variabler, såsom hvileenergiforbrug (REE), på CYP2C19-aktivitet blive undersøgt.
De foreslåede forskningsmål vil blive opnået ved administration af en enkelt dosis oral [13C]-pantoprazol, en sikker og stabil ikke-radioaktiv isotop, til 100 patienter (både mænd og kvinder), herunder 50 overvægtige (som defineret ved BMI >95. percentil) og 50 ikke-overvægtige patienter i alderen 6-17 år.
Åndedrætsprøver vil blive indsamlet før og i 8 timer efter [13C]-pantoprazol administration for at kvantificere 13CO2(Carbon 13 dioxid)/12CO2(Carbon 12 dioxid) ved infrarød spektrometri.
Samtidig vil gentagne blodprøver blive brugt til at måle pantoprazol og dets primære CYP2C19-katalyserede metabolit.
Pantoprazol-disposition vil derefter blive karakteriseret ud fra data fra både åndedrætsprøver og plasmaniveauer og undersøgt i forbindelse med vigtige kovariater (f.eks. alder, hofte:talje-forhold, BMI, REE, moderstof:metabolit-forhold og CYP2C19-genotype) for at teste den eksperimentelle hypotese.
Data vil blive indsamlet og analyseret af et team af meget erfarne efterforskere, der repræsenterer områderne gastroenterologi, pædiatrisk klinisk farmakologi og det udviklende felt inden for fedmemedicin.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
71
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Missouri
-
Kansas City, Missouri, Forenede Stater, 64108
- Children's Mercy Hospital and Clinics
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
6 år til 17 år (Barn)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier
- Hanner og kvinder mellem 6 og 17 år.
- Pædiatriske patienter, som har en primær diagnose af GERD eller relaterede symptomer, defineret som et eller flere af følgende: kliniske symptomer, der stemmer overens med GERD, en diagnose af erosiv esophagitis ved endoskopi, esophageal biopsi med histopatologi, der stemmer overens med refluksøsofagitis, unormal pH-sondeundersøgelse konsekvent med refluks-øsofagitis eller andre testresultater i overensstemmelse med GERD.
- Ikke-overvægtige: 10. - 84. percentil for BMI (50 forsøgspersoner)
- Overvægt: større end 85. percentil for BMI (50 forsøgspersoner)
- Giv skriftligt samtykke med forældres tilladelse
Eksklusionskriterier
- Manglende evne til at få udtaget blod til screeningslaboratorieprøverne
- Nuværende behandling med medicin, der vides at hæmme eller inducere CYP2C19 klinisk signifikant, såsom phenytoin, oxcarbazepin, carbamazepin og rifampicin
- Manglende evne eller vilje til at faste natten over forud for studiesessionen
- Etableret diagnose af astma med tegn på en forværring < 5 dage før administration af undersøgelsesartiklen. Børn med astma, der er velkontrolleret på vedligeholdelsesbehandling, vil være berettiget til at blive optaget i undersøgelsen
- Eksistens af stofskiftesygdom
- En påvist bivirkning til tidligere pantoprazol- eller PPI-eksponering
- Nedsat leveraktivitet som bestemt ved rutinemæssig leverfunktionstestning og defineret som værdier større end eller lig med 3 gange den aldersspecifikke øvre grænse for normal (ULN) for AST (aspartataminotransferase), ALT (alaninaminotransferase), total bilirubin > 2,0 mg/dl, alkalisk fosfatase større end eller lig med 5 gange den aldersspecifikke ULN
- Nedsat nyrefunktion defineret som større end eller lig med 3 gange den aldersspecifikke ULN
- For kvinder, et positivt urin beta-humant choriongonadotropin graviditetstestresultat
- Enhver kendt infektion med hepatitis B, C eller human immundefektvirus (HIV)
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Pantoprazol
Dette vil være et enkeltdosisstudie, hvor deltagerne vil modtage 1,2 mg/kg eller ikke mere end 100 mg samlet engangsdosis som en væske indeholdende Carbon 13-mærket Pantoprazol med en slutkoncentration på 4,0 mg/ml.
|
Dette vil være et enkeltdosisstudie, hvor deltagerne vil modtage 1,2 mg/kg eller ikke mere end 100 mg samlet engangsdosis som en væske indeholdende Carbon 13-mærket Pantoprazol med en slutkoncentration på 4,0 mg/ml.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Pantoprazol tilsyneladende oral clearance
Tidsramme: 8 timer
|
Pantoprazol tilsyneladende oral lægemiddelclearance (CL/F) justeret for vægt for børn med de mest almindelige CYP2C19 genotyper (dvs. *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Kun børn med evaluerbare plasmaprøver (dvs. mindst 85 % af planlagte plasmaprøver indsamlet) blev inkluderet i denne analyse (n=57).
|
8 timer
|
|
Ujusteret Pantoprazol tilsyneladende oral clearance
Tidsramme: 8 timer
|
Pantoprazol tilsyneladende oral lægemiddelclearance (CL/F), ikke justeret for vægt, for børn med de mest almindelige CYP2C19 genotyper (dvs. *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Kun børn med evaluerbare plasmaprøver (dvs. mindst 85 % af planlagte plasmaprøver indsamlet) blev inkluderet i denne analyse (n=57).
|
8 timer
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Præcision af åndedrætstest for at skelne CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM) fra Intermediate Metabolizer (IM) fænotype
Tidsramme: 3 timer
|
Børn med almindelige CYP2C19 genotyper (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), som havde evaluerbare udåndingstestdata (n=59), blev inkluderet for at evaluere udåndingstestens præcision i at skelne CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) fra Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) fænotype i de første 3 timer efter administration af studielægemidlet.
Et 3-timers vindue blev valgt for nemheds skyld.
En prædiktiv model ved hjælp af udåndingstestfunktioner (ændring i forholdet mellem C12 og C13 i udåndet CO2) blev bygget og valideret til at forudsige fænotype for hvert barn.
Vi tegnede bootstrap-prøver, hver stratificeret for at bevare den observerede forekomst af EM/IM'er i den oprindelige kohorte (n=59).
Prøveudtagning med erstatning udelod 38 % af den originale prøve til brug som et testdatasæt til at validere modellens ydeevne.
For hver bootstrap-prøve blev der konstrueret en ekstremt randomiseret ekstra-træskov på 500 træer efter såning.
Ved hjælp af fænotyper forudsagt af skoven, blev forudsigelsesnøjagtigheden vurderet ved beregningspræcision.
|
3 timer
|
|
Tilbagekaldelse af åndedrætstest for at diskriminere CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM) fra Intermediate Metabolizer (IM) fænotype
Tidsramme: 3 timer
|
Børn med almindelige CYP2C19 genotyper (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), som havde evaluerbare udåndingstestdata (n=59), blev inkluderet for at evaluere udåndingstestens præcision i at skelne CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) fra Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) fænotype i de første 3 timer efter administration af studielægemidlet.
Et 3-timers vindue blev valgt for nemheds skyld.
En prædiktiv model ved hjælp af udåndingstestfunktioner (ændring i forholdet mellem C12 og C13 i udåndet CO2) blev bygget og valideret til at forudsige fænotype for hvert barn.
Vi tegnede bootstrap-prøver, hver stratificeret for at bevare den observerede forekomst af EM/IM'er i den oprindelige kohorte (n=59).
Prøveudtagning med erstatning udelod 38 % af den originale prøve til brug som et testdatasæt til at validere modellens ydeevne.
For hver bootstrap-prøve blev der konstrueret en ekstremt randomiseret ekstra-træskov på 500 træer efter såning.
Ved hjælp af fænotyper forudsagt af skoven, blev forudsigelsesnøjagtigheden vurderet ved hjælp af computergenkaldelse.
|
3 timer
|
|
Harmonisk middelværdi for præcision og genkaldelse (F1) af udåndingstesten for at diskriminere CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM) fra Intermediate Metabolizer (IM) fænotype
Tidsramme: 3 timer
|
Børn med almindelige CYP2C19 genotyper (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), som havde evaluerbare udåndingstestdata (n=59), blev inkluderet for at evaluere udåndingstestens præcision i at skelne CYP2C19 Extensive Metabolizer (EM; *1/*1, *1*17) fra Intermediate Metabolizer (IM; *1/*2, *2/*17) fænotype i de første 3 timer efter administration af studielægemidlet.
Et 3-timers vindue blev valgt for nemheds skyld.
En prædiktiv model ved hjælp af udåndingstestfunktioner (ændring i forholdet mellem C12 og C13 i udåndet CO2) blev bygget og valideret til at forudsige fænotype for hvert barn.
Vi tegnede bootstrap-prøver, hver stratificeret for at bevare den observerede forekomst af EM/IM'er i den oprindelige kohorte (n=59).
Prøveudtagning med erstatning udelod 38 % af den originale prøve til brug som et testdatasæt til at validere modellens ydeevne.
For hver bootstrap-prøve blev der konstrueret en ekstremt randomiseret ekstra-træskov på 500 træer efter såning.
Ved at bruge fænotyper forudsagt af skoven, blev den forudsigelige nøjagtighed vurderet ved at beregne F1.
|
3 timer
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Craig Friesen, MD, Children's Mercy Hospital and Clinics
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. juni 2013
Primær færdiggørelse (Faktiske)
1. oktober 2015
Studieafslutning (Faktiske)
1. oktober 2015
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
19. juni 2013
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
25. juni 2013
Først opslået (Skøn)
27. juni 2013
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
3. december 2021
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
26. oktober 2021
Sidst verificeret
1. oktober 2021
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- G130069PTZ-BT
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .