Pharmacocinétique du pantoprazole et de l'activité du CYP2C19 chez les enfants et les adolescents atteints de RGO : une étude pilote
26 octobre 2021 mis à jour par: Children's Mercy Hospital Kansas City
L'effet de l'obésité sur la pharmacocinétique du pantoprazole et l'activité du CYP2C19 chez les enfants et les adolescents atteints de RGO
L'Organisation mondiale de la santé a déclaré que l'obésité infantile était "l'un des problèmes de santé publique les plus graves du 21e siècle" (http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood). Étant donné que les enfants obèses sont généralement exclus des essais cliniques, il existe peu ou pas d'informations concernant l'impact de l'obésité sur l'élimination et l'action des médicaments, ce qui crée une lacune dans les connaissances des médecins sur la manière de sélectionner correctement la dose de nombreux médicaments essentiels (par exemple, anticancéreux agents), afin de prévenir la toxicité associée à un surdosage, tout en évitant les méfaits d'un sous-traitement. L'étude proposée examinera l'effet de l'obésité sur le métabolisme d'un médicament couramment utilisé, le pantoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, en explorant les relations entre l'âge, l'obésité, le taux métabolique de base et le contrôle génétique de l'enzyme principalement responsable du métabolisme du pantoprazole. Nous validerons également un test respiratoire simple qui peut être utilisé pour prédire la dose de pantoprazole requise pour les enfants obèses.
L'étude vise à tester les hypothèses expérimentales suivantes : les paramètres pharmacocinétiques du [13C]-pantoprazole ne sont pas différents entre les enfants et les adolescents non obèses et obèses, collectivement (les deux tranches d'âge confondues) ou stratifiées par tranche d'âge (SA 1) [13C] Les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole ou les valeurs DOB (et donc l'activité du CYP2C19) ne sont pas différents entre les hommes et les femmes (AS 1 et 2) indépendamment de l'âge sur la tranche d'âge de 6 à 17 ans (SA 1 et 2) L'obésité ne modifie pas les contributions relatives du métabolisme du pantoprazole dépendant et non dépendant du CYP2C19 (c.-à-d. CYP3A4), tel que mesuré par le rapport urinaire du 4-hydroxy-pantoprazole au pantoprazole sulfone (SA 1 & 2) Le test respiratoire au [13C]-pantoprazole, en déterminant la DOB à un ou des instants discrets, est une mesure non invasive du phénotype CYP2C19 (SA 2) pantoprazole (substitut du CYP 2C19) est une fonction des REE chez les enfants et les adolescents obèses et non obèses (SA 3) La clairance du pantoprazole (substitut de l'activité CYP2C19) est associée à la distribution des graisses, telle que déterminée par les rapports taille/hanche (SA 3)
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Alors que l'épidémie d'obésité pédiatrique continue d'augmenter, les conditions pathologiques associées à l'obésité, telles que le diabète de type II, l'hypertension et le reflux gastro-œsophagien (RGO), deviennent plus fréquentes, ce qui, à son tour, crée un besoin pour une meilleure compréhension de l'impact de l'obésité sur la disposition des médicaments et la réponse chez les patients pédiatriques obèses.
La proposition suivante est conçue pour répondre à l'hypothèse selon laquelle l'obésité en soi a des effets significatifs sur la pharmacocinétique des substrats du CYP2C19 chez les enfants et les adolescents.
Le pantoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) fréquemment utilisé dans le traitement du RGO et des affections apparentées, est parfaitement adapté à une telle étude, étant donné le rôle prédominant du CYP2C19 (Cytochrome P450 sous-type 2C19) dans son métabolisme et son profil d'innocuité et d'efficacité favorable en médecine pédiatrique.
L'étude de l'obésité sur l'activité du CYP2C19 est pertinente car elle n'a pas encore été étudiée en pédiatrie et l'enzyme catalyse la biotransformation de plus de 20 médicaments fréquemment utilisés en pédiatrie (ex. IPP, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine).
De plus, la connaissance du génotype et du phénotype CYP2C19 peut être utilisée pour individualiser le traitement médicamenteux, rendant le traitement plus sûr et plus efficace pour les enfants.
L'objectif principal de l'étude proposée est d'évaluer l'effet de l'obésité sur la pharmacocinétique du pantoprazole chez les enfants et les adolescents.
L'objectif secondaire est d'évaluer l'utilité du test respiratoire au [13C]-pantoprazole, une nouvelle technique non invasive in vivo, en tant que biomarqueur de substitution de l'activité du CYP2C19 chez les patients pédiatriques.
De plus, l'impact de variables non génétiques, telles que la dépense énergétique au repos (REE), sur l'activité du CYP2C19 sera étudié.
Les objectifs de recherche proposés seront atteints par l'administration d'une dose unique de [13C]-pantoprazole oral, un isotope non radioactif sûr et stable, à 100 patients (hommes et femmes), dont 50 obèses (tels que définis par un IMC> 95e percentile) et 50 patients non obèses, âgés de 6 à 17 ans.
Des échantillons d'haleine seront prélevés avant et pendant 8 heures après l'administration de [13C]-pantoprazole pour quantifier le 13CO2 (dioxyde de carbone 13)/12CO2 (dioxyde de carbone 12) par spectrométrie infrarouge.
Simultanément, des prélèvements sanguins répétés seront utilisés pour mesurer le pantoprazole et son principal métabolite catalysé par le CYP2C19.
La disposition du pantoprazole sera ensuite caractérisée à partir des données d'échantillons d'haleine et de niveau plasmatique et examinée en association avec des covariables importantes (par exemple, l'âge, le rapport hanche:taille, l'IMC, le REE, le rapport médicament parent:métabolite et le génotype CYP2C19) pour tester l'hypothèse expérimentale.
Les données seront recueillies et analysées par une équipe de chercheurs hautement expérimentés représentant les domaines de la gastro-entérologie, de la pharmacologie clinique pédiatrique et du domaine en évolution de la médecine de l'obésité.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
71
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Missouri
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Kansas City, Missouri, États-Unis, 64108
- Children's Mercy Hospital and Clinics
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
6 ans à 17 ans (Enfant)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration
- Hommes et femmes entre 6 et 17 ans.
- Patients pédiatriques qui ont un diagnostic primaire de RGO ou de symptômes associés, définis comme un ou plusieurs des éléments suivants : symptômes cliniques compatibles avec le RGO, diagnostic d'œsophagite érosive par endoscopie, biopsie œsophagienne avec histopathologie compatible avec une œsophagite par reflux, étude de sonde de pH anormale compatible avec œsophagite par reflux, ou autre résultat de test compatible avec le RGO.
- Non obèse : 10e - 84e centile pour l'IMC (50 sujets)
- Surpoids : supérieur au 85e centile pour l'IMC (50 sujets)
- Fournir un consentement écrit avec l'autorisation parentale
Critère d'exclusion
- Incapacité à faire prélever du sang pour les tests de dépistage en laboratoire
- Traitement actuel avec des médicaments connus pour inhiber ou induire de manière cliniquement significative le CYP2C19, tels que la phénytoïne, l'oxcarbazépine, la carbamazépine et la rifampicine
- Incapacité ou refus de jeûner la nuit avant la session d'étude
- Diagnostic établi d'asthme avec preuve d'une exacerbation < 5 jours avant l'administration de l'article à l'étude. Les enfants souffrant d'asthme bien contrôlé sous traitement d'entretien seront éligibles pour l'inscription à l'étude
- Existence d'une maladie métabolique
- Une réaction indésirable démontrée à une exposition antérieure au pantoprazole ou à un IPP
- Activité hépatique altérée déterminée par des tests de routine de la fonction hépatique et définie comme des valeurs supérieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) spécifique à l'âge pour l'AST (aspartate amino transférase), l'ALT (alanine amino transférase), la bilirubine totale > 2,0 mg/dl, phosphatase alcaline supérieure ou égale à 5 fois la LSN spécifique à l'âge
- Insuffisance rénale définie comme supérieure ou égale à 3 fois la LSN spécifique à l'âge
- Pour les femmes, un test de grossesse urinaire bêta-gonadotrophine chorionique humaine positif
- Toute infection connue par l'hépatite B, C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Pantoprazole
Il s'agira d'une étude à dose unique dans laquelle les participants recevront 1,2 mg/kg ou pas plus de 100 mg au total en une seule fois sous forme de liquide contenant du pantoprazole marqué au carbone 13 avec une concentration finale de 4,0 mg/mL.
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Il s'agira d'une étude à dose unique dans laquelle les participants recevront 1,2 mg/kg ou pas plus de 100 mg au total en une seule fois sous forme de liquide contenant du pantoprazole marqué au carbone 13 avec une concentration finale de 4,0 mg/mL.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Clairance orale apparente du pantoprazole
Délai: 8 heures
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Clairance apparente du médicament oral (CL/F) du pantoprazole ajustée en fonction du poids chez les enfants présentant les génotypes CYP2C19 les plus courants (c'est-à-dire *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Seuls les enfants avec des échantillons de plasma évaluables (c'est-à-dire au moins 85 % des échantillons de plasma prévus prélevés) ont été inclus dans cette analyse (n = 57).
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8 heures
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Clairance orale apparente du pantoprazole non ajustée
Délai: 8 heures
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Clairance apparente du médicament oral (CL/F) du pantoprazole, non ajustée en fonction du poids, chez les enfants présentant les génotypes CYP2C19 les plus courants (c.-à-d. *1/1, *1/17, *1/2, *2/17).
Seuls les enfants avec des échantillons de plasma évaluables (c'est-à-dire au moins 85 % des échantillons de plasma prévus prélevés) ont été inclus dans cette analyse (n = 57).
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8 heures
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Précision du test respiratoire pour discriminer le métaboliseur extensif (EM) du CYP2C19 du phénotype du métaboliseur intermédiaire (IM)
Délai: 3 heures
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Les enfants avec des génotypes CYP2C19 communs (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17) qui avaient des données de test respiratoire évaluables (n = 59) ont été inclus pour évaluer la précision du test respiratoire dans la discrimination le métaboliseur extensif du CYP2C19 (EM ; *1/*1, *1*17) du phénotype du métaboliseur intermédiaire (IM ; *1/*2, *2/*17) dans les 3 premières heures après l'administration du médicament à l'étude.
Une fenêtre de 3 heures a été choisie pour plus de commodité.
Un modèle prédictif utilisant les caractéristiques des tests respiratoires (changement du rapport C12/C13 dans le CO2 expiré) a été construit et validé pour prédire le phénotype de chaque enfant.
Nous avons tiré des échantillons bootstrap, chacun stratifié pour préserver la prévalence observée des EM/IM dans la cohorte d'origine (n = 59).
L'échantillonnage avec remplacement a omis 38 % de l'échantillon d'origine à utiliser comme ensemble de données de test pour valider les performances du modèle.
Pour chaque échantillon bootstrap, une forêt extra-arbre extrêmement randomisée de 500 arbres a été construite après l'ensemencement.
En utilisant les phénotypes prédits par la forêt, l'exactitude prédictive a été évaluée en calculant la précision.
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3 heures
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Rappel du test respiratoire pour discriminer le phénotype métaboliseur extensif (EM) du CYP2C19 du phénotype métaboliseur intermédiaire (IM)
Délai: 3 heures
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Les enfants avec des génotypes CYP2C19 communs (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17) qui avaient des données de test respiratoire évaluables (n = 59) ont été inclus pour évaluer la précision du test respiratoire dans la discrimination le métaboliseur extensif du CYP2C19 (EM ; *1/*1, *1*17) du phénotype du métaboliseur intermédiaire (IM ; *1/*2, *2/*17) dans les 3 premières heures après l'administration du médicament à l'étude.
Une fenêtre de 3 heures a été choisie pour plus de commodité.
Un modèle prédictif utilisant les caractéristiques des tests respiratoires (changement du rapport C12/C13 dans le CO2 expiré) a été construit et validé pour prédire le phénotype de chaque enfant.
Nous avons tiré des échantillons bootstrap, chacun stratifié pour préserver la prévalence observée des EM/IM dans la cohorte d'origine (n = 59).
L'échantillonnage avec remplacement a omis 38 % de l'échantillon d'origine à utiliser comme ensemble de données de test pour valider les performances du modèle.
Pour chaque échantillon bootstrap, une forêt extra-arbre extrêmement randomisée de 500 arbres a été construite après l'ensemencement.
En utilisant les phénotypes prédits par la forêt, la précision prédictive a été évaluée en calculant le rappel.
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3 heures
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Moyenne harmonique de précision et de rappel (F1) du test respiratoire pour discriminer le phénotype métaboliseur extensif (EM) du CYP2C19 du phénotype métaboliseur intermédiaire (IM)
Délai: 3 heures
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Les enfants avec des génotypes CYP2C19 communs (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17) qui avaient des données de test respiratoire évaluables (n = 59) ont été inclus pour évaluer la précision du test respiratoire dans la discrimination le métaboliseur extensif du CYP2C19 (EM ; *1/*1, *1*17) du phénotype du métaboliseur intermédiaire (IM ; *1/*2, *2/*17) dans les 3 premières heures après l'administration du médicament à l'étude.
Une fenêtre de 3 heures a été choisie pour plus de commodité.
Un modèle prédictif utilisant les caractéristiques des tests respiratoires (changement du rapport C12/C13 dans le CO2 expiré) a été construit et validé pour prédire le phénotype de chaque enfant.
Nous avons tiré des échantillons bootstrap, chacun stratifié pour préserver la prévalence observée des EM/IM dans la cohorte d'origine (n = 59).
L'échantillonnage avec remplacement a omis 38 % de l'échantillon d'origine à utiliser comme ensemble de données de test pour valider les performances du modèle.
Pour chaque échantillon bootstrap, une forêt extra-arbre extrêmement randomisée de 500 arbres a été construite après l'ensemencement.
En utilisant les phénotypes prédits par la forêt, la précision prédictive a été évaluée en calculant le F1.
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3 heures
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Craig Friesen, MD, Children's Mercy Hospital and Clinics
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 juin 2013
Achèvement primaire (Réel)
1 octobre 2015
Achèvement de l'étude (Réel)
1 octobre 2015
Dates d'inscription aux études
Première soumission
19 juin 2013
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
25 juin 2013
Première publication (Estimation)
27 juin 2013
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
3 décembre 2021
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
26 octobre 2021
Dernière vérification
1 octobre 2021
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- G130069PTZ-BT
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