Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фармакокинетика пантопразола и активность CYP2C19 у детей и подростков с ГЭРБ: экспериментальное исследование

26 октября 2021 г. обновлено: Children's Mercy Hospital Kansas City

Влияние ожирения на фармакокинетику пантопразола и активность CYP2C19 у детей и подростков с ГЭРБ

Всемирная организация здравоохранения объявила детское ожирение «одной из самых серьезных проблем общественного здравоохранения в 21 веке» (http://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood). Учитывая, что дети с ожирением, как правило, исключаются из клинических испытаний, практически отсутствует информация о влиянии ожирения на расположение и действие лекарств, что создает пробел в знаниях врачей о том, как правильно выбирать дозу многих критически важных лекарств (например, противораковых агенты), чтобы предотвратить токсичность, связанную с передозировкой, избегая при этом вреда от недостаточного лечения. В предлагаемом исследовании будет изучено влияние ожирения на метаболизм широко используемого лекарства, ингибитора протонной помпы пантопразола, путем изучения взаимосвязи между возрастом, ожирением, скоростью основного обмена и генетическим контролем фермента, в первую очередь ответственного за метаболизм пантопразола. Мы также проверим простой дыхательный тест, который можно использовать для прогнозирования необходимой дозы пантопразола для детей с ожирением.

Исследование предназначено для проверки следующих экспериментальных гипотез: фармакокинетические параметры [13C]-пантопразола не различаются у детей и подростков без ожирения и с ожирением, в совокупности (обе возрастные группы вместе взятые) или стратифицированные по возрастным группам (SA 1) [13C] Фармакокинетические параметры пантопразола или значения DOB (и, следовательно, активность CYP2C19) не различаются у мужчин и женщин (SA 1 и 2) [13C]-фармакокинетические параметры пантопразола и значения DOB (дельта относительно исходного уровня) (и, следовательно, активность CYP2C19) различаются. независимо от возраста в возрастном диапазоне от 6 до 17 лет (SA 1 и 2) Ожирение не изменяет относительный вклад CYP2C19-зависимого и не-CYP2C19-зависимого (т.е. CYP3A4) метаболизма пантопразола, измеренный по соотношению мочи превращения 4-гидроксипантопразола в пантопразолсульфон (SA 1 и 2) Дыхательный тест с [13C]-пантопразолом путем определения DOB в дискретные моменты времени является неинвазивным измерением фенотипа CYP2C19 (SA 2) пантопразол (суррогат CYP 2C19) является функцией РЗЭ у детей и подростков с ожирением и без него (SA 3) Клиренс пантопразола (суррогат активности CYP2C19) связан с распределением жира, определяемым по соотношению талии и бедер (SA 3)

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Поскольку эпидемия детского ожирения продолжает расти, патологические состояния, связанные с ожирением, такие как диабет II типа, гипертония и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), становятся все более распространенными, что, в свою очередь, создает потребность в лучшем понимании воздействия ожирение на распределение лекарств и реакцию у педиатрических пациентов с ожирением. Следующее предложение направлено на рассмотрение гипотезы о том, что ожирение само по себе оказывает значительное влияние на фармакокинетику субстратов CYP2C19 у детей и подростков. Пантопразол, ингибитор протонной помпы (ИПП), часто используемый при лечении ГЭРБ и связанных с ней состояний, идеально подходит для такого исследования, учитывая преобладающую роль CYP2C19 (цитохром P450 подтип 2C19) в его метаболизме и его благоприятный профиль безопасности и эффективности. в детской медицине. Изучение активности CYP2C19 при ожирении актуально, так как ранее он не изучался в педиатрии, а фермент катализирует биотрансформацию более 20 препаратов, часто применяемых в педиатрии (например, ИПП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). Более того, знание генотипа и фенотипа CYP2C19 может быть использовано для индивидуализации медикаментозного лечения, что сделает его более безопасным и эффективным для детей. Основной целью предлагаемого исследования является оценка влияния ожирения на фармакокинетику пантопразола у детей и подростков. Вторичная цель состоит в том, чтобы оценить полезность дыхательного теста с [13C]-пантопразолом, новой неинвазивной методики in vivo, в качестве суррогатного биомаркера активности CYP2C19 у педиатрических пациентов. Кроме того, будет исследовано влияние негенетических переменных, таких как расход энергии в покое (REE), на активность CYP2C19. Предлагаемые цели исследования будут достигнуты путем введения однократной дозы перорального [13C]-пантопразола, безопасного и стабильного нерадиоактивного изотопа, 100 пациентам (как мужчинам, так и женщинам), в том числе 50 пациентам с ожирением (согласно определению ИМТ >95th). процентиль) и 50 пациентов без ожирения в возрасте от 6 до 17 лет. Образцы дыхания будут собираться до и в течение 8 часов после введения [13C]-пантопразола для количественного определения 13CO2 (диоксид углерода 13)/12CO2 (диоксид углерода 12) с помощью инфракрасной спектрометрии. Одновременно будет использоваться повторный забор крови для измерения пантопразола и его основного метаболита, катализируемого CYP2C19. Распределение пантопразола затем будет охарактеризовано как по пробе дыхания, так и по данным об уровне в плазме и исследовано в связи с важными ковариантами (например, возрастом, соотношением бедер и талии, ИМТ, REE, соотношением исходного лекарственного средства: метаболитов и генотипом CYP2C19) для проверки экспериментальной гипотезы. Данные будут собираться и анализироваться группой высококвалифицированных исследователей, представляющих области гастроэнтерологии, детской клинической фармакологии и развивающейся области медицины ожирения.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

71

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 6 лет до 17 лет (Ребенок)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения

  • Парни и девушки от 6 до 17 лет.
  • Педиатрические пациенты с первичным диагнозом ГЭРБ или родственными симптомами, определенными как один или несколько из следующих: клинические симптомы, соответствующие ГЭРБ, диагноз эрозивного эзофагита с помощью эндоскопии, биопсия пищевода с гистопатологией, согласующаяся с рефлюкс-эзофагитом, аномальные результаты исследования pH-зонда, соответствующие с рефлюкс-эзофагитом или другими результатами теста, соответствующими ГЭРБ.
  • Без ожирения: 10–84 процентиль ИМТ (50 субъектов)
  • Избыточный вес: более 85-го процентиля для ИМТ (50 человек)
  • Предоставьте письменное согласие с разрешения родителей

Критерий исключения

  • Невозможность забора крови для скрининговых лабораторных анализов
  • Текущая терапия препаратами, клинически значимо ингибирующими или индуцирующими CYP2C19, такими как фенитоин, окскарбазепин, карбамазепин и рифампицин.
  • Неспособность или нежелание голодать в течение ночи перед учебной сессией
  • Установленный диагноз астмы с признаками обострения менее чем за 5 дней до введения исследуемого препарата. Дети с астмой, которая хорошо контролируется поддерживающей терапией, будут иметь право на участие в исследовании.
  • Наличие метаболических заболеваний
  • Продемонстрированная неблагоприятная реакция на предыдущее воздействие пантопразола или ИПП
  • Нарушение печеночной активности, определяемое рутинным исследованием функции печени и определяемое как значение, превышающее или равное 3-кратному возрастному верхнему пределу нормы (ВГН) для АСТ (аспартатаминотрансферазы), АЛТ (аланинаминотрансферазы), общего билирубина > 2,0 мг/дл, щелочная фосфатаза больше или равна 5-кратной возрастной ВГН
  • Нарушение функции почек, определяемое как превышение возрастной ВГН в 3 раза или более
  • Для женщин положительный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином в моче.
  • Любая известная инфекция гепатитом В, С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Фундаментальная наука
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Пантопразол
Это будет исследование с однократной дозой, в котором участники получат 1,2 мг/кг или не более 100 мг общей разовой дозы в виде жидкости, содержащей пантопразол, меченный углеродом 13, с конечной концентрацией 4,0 мг/мл.
Лекарство: Пантопразол
Это будет исследование с однократной дозой, в котором участники получат 1,2 мг/кг или не более 100 мг общей разовой дозы в виде жидкости, содержащей пантопразол, меченный углеродом 13, с конечной концентрацией 4,0 мг/мл.
Другие имена:
  • Протоникс

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Пантопразол кажущийся пероральный клиренс
Временное ограничение: 8 часов
Кажущийся клиренс пантопразола при пероральном приеме (CL/F) с поправкой на вес для детей с наиболее распространенными генотипами CYP2C19 (например, *1/1, *1/17, *1/2, *2/17). В этот анализ были включены только дети с поддающимися оценке образцами плазмы (т. е. не менее 85% запланированных образцов плазмы) (n = 57).
8 часов
Нескорректированный кажущийся пероральный клиренс пантопразола
Временное ограничение: 8 часов
Кажущийся клиренс пантопразола при пероральном приеме (CL/F) без поправки на массу тела у детей с наиболее распространенными генотипами CYP2C19 (т. е. *1/1, *1/17, *1/2, *2/17). В этот анализ были включены только дети с поддающимися оценке образцами плазмы (т. е. не менее 85% запланированных образцов плазмы) (n = 57).
8 часов

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Точность дыхательного теста для различения фенотипа активного метаболизатора (EM) CYP2C19 от промежуточного метаболизатора (IM)
Временное ограничение: 3 часа
Дети с распространенными генотипами CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), у которых были поддающиеся оценке данные дыхательного теста (n=59), были включены для оценки точности дыхательного теста при различении экстенсивный метаболизатор CYP2C19 (EM; *1/*1, *1*17) из фенотипа промежуточного метаболизатора (IM; *1/*2, *2/*17) в первые 3 часа после введения исследуемого препарата. Для удобства было выбрано 3-часовое окно. Прогностическая модель с использованием характеристик дыхательного теста (изменение соотношения C12-C13 в выдыхаемом CO2) была построена и подтверждена для прогнозирования фенотипа для каждого ребенка. Мы собрали бутстрап-выборки, каждая из которых была стратифицирована, чтобы сохранить наблюдаемую распространенность ЭМ/ИМ в исходной когорте (n=59). Выборка с заменой оставила 38% исходной выборки для использования в качестве тестового набора данных для проверки производительности модели. Для каждой начальной загрузки после посева был построен Чрезвычайно рандомизированный лес дополнительных деревьев из 500 деревьев. Используя фенотипы, предсказанные лесом, точность прогнозирования оценивалась с помощью точности вычислений.
3 часа
Напоминание о дыхательном тесте для различения фенотипа активного метаболизатора (EM) CYP2C19 от промежуточного метаболизатора (IM)
Временное ограничение: 3 часа
Дети с распространенными генотипами CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), у которых были поддающиеся оценке данные дыхательного теста (n=59), были включены для оценки точности дыхательного теста при различении экстенсивный метаболизатор CYP2C19 (EM; *1/*1, *1*17) из фенотипа промежуточного метаболизатора (IM; *1/*2, *2/*17) в первые 3 часа после введения исследуемого препарата. Для удобства было выбрано 3-часовое окно. Прогностическая модель с использованием характеристик дыхательного теста (изменение соотношения C12-C13 в выдыхаемом CO2) была построена и подтверждена для прогнозирования фенотипа для каждого ребенка. Мы собрали бутстрап-выборки, каждая из которых была стратифицирована, чтобы сохранить наблюдаемую распространенность ЭМ/ИМ в исходной когорте (n=59). Выборка с заменой оставила 38% исходной выборки для использования в качестве тестового набора данных для проверки производительности модели. Для каждой начальной загрузки после посева был построен Чрезвычайно рандомизированный лес дополнительных деревьев из 500 деревьев. Используя фенотипы, предсказанные лесом, точность прогнозирования оценивали путем вычисления отзыва.
3 часа
Гармоническое среднее значение точности и отзыва (F1) дыхательного теста для различения фенотипа активного метаболизатора (EM) CYP2C19 от промежуточного метаболизатора (IM)
Временное ограничение: 3 часа
Дети с распространенными генотипами CYP2C19 (*1/*1, *1*17, *1/*2, *2/*17), у которых были поддающиеся оценке данные дыхательного теста (n=59), были включены для оценки точности дыхательного теста при различении экстенсивный метаболизатор CYP2C19 (EM; *1/*1, *1*17) из фенотипа промежуточного метаболизатора (IM; *1/*2, *2/*17) в первые 3 часа после введения исследуемого препарата. Для удобства было выбрано 3-часовое окно. Прогностическая модель с использованием характеристик дыхательного теста (изменение соотношения C12-C13 в выдыхаемом CO2) была построена и подтверждена для прогнозирования фенотипа для каждого ребенка. Мы собрали бутстрап-выборки, каждая из которых была стратифицирована, чтобы сохранить наблюдаемую распространенность ЭМ/ИМ в исходной когорте (n=59). Выборка с заменой оставила 38% исходной выборки для использования в качестве тестового набора данных для проверки производительности модели. Для каждой начальной загрузки после посева был построен Чрезвычайно рандомизированный лес дополнительных деревьев из 500 деревьев. Используя фенотипы, предсказанные лесом, точность прогнозирования оценивали путем вычисления F1.
3 часа

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Children's Mercy Hospital Kansas City

Следователи

  • Главный следователь: Craig Friesen, MD, Children's Mercy Hospital and Clinics

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июня 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 октября 2015 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 октября 2015 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

19 июня 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

25 июня 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

27 июня 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

3 декабря 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

26 октября 2021 г.

Последняя проверка

1 октября 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • G130069PTZ-BT

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться