急性冠症候群のアジア人における治療ゾーンを一致させるための固定用量 vs. 表現型ベースの PrAsugrel 用量

クロピドグレルとアスピリンの併用は、リスクの高い冠動脈疾患患者の幅広い範囲で虚血性イベントを予防するための主要な治療戦略となっています。 複数の証拠により、応答が不十分な患者、またはアデノシン二リン酸（ADP）に対するクロピドグレル血小板反応性（HPR）が高い患者は、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後の虚血イベント発生のリスクが高いことが示されています。 コンセンサス ペーパーでは、さまざまな血小板機能検査によって決定された HPR のカットオフ値が個別化された抗血小板療法に使用されることが示唆されました。 さらに、いくつかの臨床研究では、治療中の血小板反応性 (LPR) が低い患者は、PCI 後の重篤な出血のリスクの増加と関連している可能性があることが報告されています。

複数の冠動脈危険因子がクロピドグレルへの反応に影響を与える可能性がありますが、シトクロム P450 (CYP) 2C19 機能喪失対立遺伝子は、クロピドグレル治療中の血小板反応性のレベルと HPR の有病率を決定する主要な要素です。 機能喪失に関連する CYP2C19 対立遺伝子は複数存在し (*2-*8)、機能喪失対立遺伝子の運搬には民族差が存在します (表 1)。 白人の約 30% が CYP2C19 機能喪失対立遺伝子キャリアであり、大多数が *2 対立遺伝子を保有しています。 しかし、東アジア人の約 65% が CYP2C19 機能喪失対立遺伝子を持っています。約 50% が *2 対立遺伝子を持ち、残りは *3 対立遺伝子を持っています。 さらに、クロピドグレルに対する抗血小板応答に対する CYP2C19*3 対立遺伝子の影響は、CYP2C19*2 対立遺伝子と比較して大きいようです.6 東アジア人における CYP2C19 機能喪失対立遺伝子保有の高い有病率が、クロピドグレル治療中の HPR のより高い有病率を説明する可能性があることが示唆されています (標準用量投与中に少なくとも 40%)。

しかし、HPR の有病率が高いにもかかわらず、東アジア人は白人と比較して、クロピドグレル療法中の PCI 後の虚血性イベントの発生率が同等またはそれより低いことが、多数の前向き臨床研究および登録データによって示されています。これは「東アジアのパラドックス」です。 興味深いことに、PCI 治療を受けた東アジア人を対象とした研究では、西洋人集団から得られた HPR カットオフよりも高い HPR カットオフが報告されています (VerifyNow P2Y12 アッセイによる 252.5-288 対 208-235 P2Y12 反応単位 [PRU])。 東アジア人におけるステント留置後の虚血性イベントの発生に対する HPR のレベルと相対的な寄与は、西側の人口とは異なる可能性があります。

東アジア人はクロピドグレル治療中に低レベルの血小板阻害を示しましたが、CHSRISMA (高アテローム血栓リスクおよび虚血性安定化のためのクロピドグレル、管理、および回避) study.16 さらに、PCI 治療を受けた韓国人における LPR の提案されたカットオフは、白人よりも高いように見えました (例: VASP-P 指数 30% 対 17%)。 まとめると、東アジア人は、白人と比較して、動脈血栓症のリスクが本質的に低下し、ADPに対する血小板反応性の治療領域が増加する可能性があります（LPRとHPRのカットオフの増加）。

# 血栓形成に民族差はありますか? 動脈血栓症は血小板が豊富で、破裂および炎症を起こしたアテローム性動脈硬化病変に重なっています.18 しかし、実験的研究は、動脈および静脈の血栓症が、血小板と他の血液細胞、可溶性血漿タンパク質、および血管壁との間の非常に複雑な相互作用を含む、細かく調節されたプロセスであることを示唆しています.18,19 凝固系および炎症に対する動脈血栓症の説得力のある関連性は、複数の臨床試験で繰り返し実証されています。

今日まで、固有の血小板機能の違いが人種間で存在することを示唆する明確な証拠はありません。 しかし、凝固、線溶活性、および炎症における民族間の違いを示唆する多数のデータがあります。 いくつかの集団ベースの臨床試験では、人種間で静脈血栓塞栓症 (VTE) の発生率が異なることが報告されています.23,24 ほとんどの研究では、アジア系の患者は他の人種よりも VTE の発生率が低いようです。 動脈血栓症の有病率は、非黒人人種と比較して黒人人種で増加することも示されています. この人種間の格差は、遺伝的危険因子によって部分的に説明されています.24 米国に住む個人の複数の止血因子と血漿内皮活性化マーカーを評価するアテローム性動脈硬化症の多民族研究（MESA）研究では、一般的にアフリカ系アメリカ人が最も血栓形成性と機能不全の内皮プロファイルを持ち、ヒスパニック系と白人が同様のレベルで続きました。最後に東アジア人。 ますます多くの証拠が、人種間で異なるレベルの炎症を示しており、東アジア人は炎症のレベルが最も低いようです.

要約すると、東アジア人はアフリカ系アメリカ人や白人に比べて血栓形成促進状態が少ないようです。 後者の観察結果は、なぜ東アジアの人口が虚血性イベント発生のリスクが低く、PCI 後のクロピドグレル治療中に出血傾向が高いのかを説明するかもしれません。

# 「民族性・表現型に基づく抗血小板療法」の今後の方向性[PLATO])30,31 ACS 患者における強力な P2Y12 受容体阻害剤 (プラスグレルおよびチカグレル) の臨床的有効性と安全性を評価すると、クロピドグレル治療と比較して、虚血性イベントの発生を予防するための強力な血小板阻害の優位性が実証されました。 しかし、西洋人集団から得られた最近の「現実世界」の臨床データは、LPR を有する ACS 患者 (全コホートの約 30%) は、重篤な出血のリスクが高いことを示しています (例えば、 1年間のプラスグレル治療中のTIMI小出血と大出血の15.5％）。 強力な P2Y12 受容体阻害剤の時代には、LPR の概念と出血のリスクを克服することが、血小板研究の分野で新たなターゲットになる可能性があります。

PLATO および TRITON TIMI-38 は限られた数のアジア人 (コホート全体の約 3%) を登録したため、これらの強力な P2Y12 受容体阻害剤が他の人種と比較して東アジア人に同様の利益をもたらすかどうかに関して、信頼できる結論を引き出すことは困難です。 前述のように、東アジア人は、白人と比較して、血小板反応性の治療ゾーンの増加につながる動脈血栓症のリスクが本質的に低下している可能性があります。 ほとんどの心血管系治療薬と同様に、プラスグレルの薬物動態と薬力学には民族間で顕著な違いが存在します。 プラスグレル治療中の活性代謝物および血小板阻害の曝露は、体重調整後でも白人と比較して、中国人、日本人、および韓国人を含む東アジア人で高かった. ステント留置された韓国人を含む最近の薬力学研究では、10 mg/日のプラスグレルは、5 mg/日のプラスグレルおよび 75 mg/日のクロピドグレルと比較して、最も低いレベルの PRU を達成しました (80.1 ± 45.9 対 163.1 ± 61.2 対 214.0 ± 69.1、p < 0.001)。 プラスグレル 10 mg/日群の約 3 分の 2 が LPR (≤ 94 PRU) の基準を満たしました。これは、東アジア人のほとんどでプラスグレル 10 mg/日が非常に強力であり、重篤な出血のリスクを高めることを裏付けています。

まとめると、抗血小板レジメンの最適な投与量と標的経路の阻害レベルは人種間で異なる可能性があります。 血栓形成性の少ない東アジア人では、強力な P2Y12 受容体阻害剤による血小板機能の過度の阻害は、PCI 後の虚血性イベントの発生に対する保護なしに重篤な出血のリスクを著しく増加させる可能性があります。 したがって、東アジア人に新しい抗血小板療法に関する西洋の推奨事項を適用する前に、東アジア人での専用の調査が必要です。 「フリーサイズ」から「民族性・表現型に基づく抗血小板療法」へのパラダイムシフトを考えるときです。 A-MATCH 研究は、血栓形成性の少ない東アジア人における臨床的有効性と安全性を保証するという、満たされていないこのニーズをカバーするように設計されました。