Stała dawka vs. dawka prAsugrelu na podstawie fenotypu w zależności od strefy terapeutycznej u Azjatów z ostrym zespołem wieńcowym

Połączenie klopidogrelu i aspiryny było podstawową strategią leczenia w celu zapobiegania zdarzeniom niedokrwiennym u szerokiego spektrum pacjentów z chorobą wieńcową wysokiego ryzyka. Wiele linii dowodów wykazało, że pacjenci słabo reagujący lub z wysoką reaktywnością płytek krwi (HPR) na klopidogrelu w stosunku do difosforanu adenozyny (ADP) są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzenia niedokrwiennego po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W dokumencie konsensusowym zasugerowano wartości odcięcia HPR określone na podstawie różnych testów czynności płytek krwi, które należy zastosować w spersonalizowanej terapii przeciwpłytkowej. Ponadto w kilku badaniach klinicznych wykazano, że pacjenci z niską reaktywnością płytek krwi (LPR) w trakcie leczenia mogą być powiązani ze zwiększonym ryzykiem poważnego krwawienia po PCI.

Chociaż wiele czynników ryzyka wieńcowego może wpływać na odpowiedź na klopidogrel, allel utraty funkcji cytochromu P450 (CYP) 2C19 jest głównym elementem określającym poziom reaktywności płytek krwi i częstość występowania HPR podczas leczenia klopidogrelem. Istnieje wiele alleli CYP2C19 związanych z utratą funkcji (*2-*8) i istnieją różnice międzyetniczne w nosicielstwie alleli utraty funkcji (Tabela 1).4 Około 30% osób rasy kaukaskiej jest nosicielami allelu utraty funkcji CYP2C19, przy czym zdecydowana większość nosi allel *2. Jednak ~ 65% mieszkańców Azji Wschodniej jest nosicielami allelu utraty funkcji CYP2C19; ~50% nosi allel *2, a reszta allel *3. Ponadto wpływ allelu CYP2C19*3 na odpowiedź przeciwpłytkową na klopidogrel wydaje się większy w porównaniu z allelem CYP2C19*2.6 Sugerowano, że wysoka częstość występowania allelu utraty funkcji CYP2C19 u mieszkańców Azji Wschodniej może wyjaśniać częstsze występowanie HPR podczas leczenia klopidogrelem (co najmniej 40% podczas podawania standardowej dawki).

Jednak pomimo większej częstości występowania HPR, liczne prospektywne badania kliniczne i dane rejestrowe wykazały, że osoby z Azji Wschodniej mają podobne lub nawet niższe wskaźniki występowania incydentów niedokrwiennych po PCI podczas leczenia klopidogrelem w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej – „paradoks Azji Wschodniej”. Co ciekawe, badania przeprowadzone na mieszkańcach Azji Wschodniej leczonych PCI wykazały wyższe wartości graniczne HPR w porównaniu z wartościami granicznymi HPR uzyskanymi w populacji zachodniej (252,5-288 vs. 208-235 jednostek reakcji P2Y12 [PRU] w teście VerifyNow P2Y12). Poziom i względny udział HPR w występowaniu zdarzeń niedokrwiennych po wszczepieniu stentu u mieszkańców Azji Wschodniej może różnić się od populacji zachodniej.

Chociaż mieszkańcy Azji Wschodniej wykazali niski poziom hamowania płytek krwi podczas leczenia klopidogrelem, towarzyszące im ryzyko poważnych krwawień po PCI było u nich najwyższe w porównaniu z innymi rasami w badaniu CHSRISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Unikanie ) studium.16 Ponadto sugerowane odcięcie LPR u Koreańczyków leczonych przez PCI wydawało się wyższe w porównaniu z wartością u osób rasy kaukaskiej (np. Indeks VASP-P 30% vs. 17%). Podsumowując, mieszkańcy Azji Wschodniej mogą mieć samoistnie zmniejszone ryzyko zakrzepicy tętniczej, co prowadzi do zwiększonej strefy terapeutycznej reaktywności płytek krwi na ADP w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej (zwiększone wartości odcięcia LPR i HPR).

# Czy istnieją różnice etniczne w trombogenności? Zakrzepica tętnicza jest bogata w płytki krwi i nakłada się na pęknięte i zapalne zmiany miażdżycowe.18 Jednak badania eksperymentalne sugerują, że zakrzepica tętnicza i żylna są precyzyjnie regulowanymi procesami obejmującymi wysoce złożone wzajemne oddziaływanie między płytkami krwi i innymi komórkami krwi, rozpuszczalnymi białkami osocza i ścianą naczynia.18,19 Przekonujące powiązania zakrzepicy tętniczej z układem krzepnięcia i stanem zapalnym zostały wielokrotnie wykazane w wielu badaniach klinicznych: mutacje genu fibrynogenu, czynnika V Leiden (G1691A) i protrombiny G20210A, wysokoczułe białko C-reaktywne (CRP) i tak dalej.

Do tej pory nie ma jednoznacznych dowodów sugerujących, że istnieją różnice w wewnętrznej funkcji płytek krwi między rasami. Istnieje jednak wiele danych sugerujących międzyetniczne różnice w krzepnięciu, aktywności fibrynolitycznej i zapaleniu. Kilka populacyjnych badań klinicznych wykazało różną częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w różnych rasach.23,24 W większości badań wydaje się, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego mają mniejszą częstość ŻChZZ niż inne rasy. Wykazano również, że częstość występowania zakrzepicy tętniczej wzrasta u rasy czarnej w porównaniu z rasą inną niż czarna. Ta rozbieżność między rasami została częściowo wyjaśniona genetycznymi czynnikami ryzyka.24 W badaniu Multi-ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) oceniającym wiele czynników hemostatycznych i markerów aktywacji śródbłonka w osoczu u osób mieszkających w USA, Afroamerykanie generalnie mieli najbardziej zakrzepowy i dysfunkcyjny profil śródbłonka, następnie Latynosi i rasy kaukaskiej z podobnymi poziomami i wreszcie wschodni Azjaci. Coraz więcej dowodów wskazuje na różne poziomy stanu zapalnego między rasami, przy czym mieszkańcy Azji Wschodniej wydają się mieć najniższy poziom stanu zapalnego.

Podsumowując, osoby z Azji Wschodniej wydają się mieć mniej prozakrzepowy stan w porównaniu z Afroamerykanami i osobami rasy kaukaskiej. Ta ostatnia obserwacja może wyjaśniać, dlaczego populacja wschodnioazjatycka ma mniejsze ryzyko wystąpienia zdarzenia niedokrwiennego i większą skłonność do krwawień podczas leczenia klopidogrelem po PCI.

# Przyszły kierunek „terapii przeciwpłytkowej opartej na pochodzeniu etnicznym/fenotypie” Dwa szeroko zakrojone prospektywne badania kliniczne (Próba oceny poprawy wyników terapeutycznych poprzez optymalizację hamowania płytek krwi za pomocą prasugrelu-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] oraz PLATelet Inhibition and Patient Outcomes [PLATO])30,31 oceniając skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania silnych inhibitorów receptora P2Y12 (prasugrelu i tikagreloru) u pacjentów z OZW wykazali wyższość silnego hamowania płytek krwi w zapobieganiu incydentom niedokrwiennym w porównaniu z leczeniem klopidogrelem. Jednak ostatnie „rzeczywiste” dane kliniczne z zachodniej populacji wykazały, że pacjenci z OZW z LPR (około 30% całej kohorty) mają zwiększone ryzyko poważnego krwawienia (np. 15,5% TIMI minor plus major krwawienia podczas rocznej terapii prasugrelem). W dobie silnych inhibitorów receptora P2Y12 koncepcja LPR i pokonanie ryzyka krwawienia może być wyłaniającym się celem w dziedzinie badań płytek krwi.

Ponieważ PLATO i TRITON TIMI-38 obejmowały ograniczoną liczbę Azjatów (~3% całej kohorty), trudno jest wyciągnąć wiarygodne wnioski dotyczące tego, czy te silne inhibitory receptora P2Y12 zapewnią podobne korzyści u mieszkańców Azji Wschodniej w porównaniu z innymi rasami. Jak wspomniano powyżej, osoby z Azji Wschodniej mogą mieć samoistnie zmniejszone ryzyko zakrzepicy tętniczej, co prowadzi do zwiększonej strefy terapeutycznej reaktywności płytek krwi w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Podobnie jak w przypadku większości leków sercowo-naczyniowych, istnieją znaczne różnice międzyetniczne w farmakokinetyce i farmakodynamice prasugrelu. Ekspozycja na aktywny metabolit i hamowanie płytek krwi podczas leczenia prasugrelem była większa u mieszkańców Azji Wschodniej, w tym populacji chińskiej, japońskiej i koreańskiej, w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, nawet po uwzględnieniu masy ciała. W niedawnym badaniu farmakodynamicznym z udziałem Koreańczyków ze stentami prasugrel w dawce 10 mg/d osiągnął najniższy poziom PRU w porównaniu z prasugrelem w dawce 5 mg/d i klopidogrelem w dawce 75 mg/d (80,1 ± 45,9 vs. 163,1 ± 61,2 vs. 214,0 ± 69,1, p < 0,001). Około dwie trzecie z grupy prasugrelu w dawce 10 mg/d spełniało kryteria LPR (≤ 94 PRU), co może potwierdzać, że prasugrel w dawce 10 mg/d jest tak silny, że zwiększa ryzyko poważnego krwawienia u większości mieszkańców Azji Wschodniej.

Podsumowując, optymalne dawkowanie leków przeciwpłytkowych i poziom hamowania szlaku docelowego mogą się różnić w zależności od rasy. U mieszkańców Azji Wschodniej o mniejszej trombogenności nadmierne hamowanie czynności płytek krwi przez silne inhibitory receptora P2Y12 może znacząco zwiększać ryzyko poważnego krwawienia bez ochrony przed wystąpieniem zdarzenia niedokrwiennego po PCI. Dlatego wymagane są specjalne badania u mieszkańców Azji Wschodniej, zanim będziemy mogli zastosować zachodnie zalecenia dotyczące nowej terapii przeciwpłytkowej w poprzedniej populacji. Nadszedł czas, aby rozważyć zmianę paradygmatu z „jednego rozmiaru dla wszystkich” na „leczenie przeciwpłytkowe oparte na pochodzeniu etnicznym/fenotypie”. Zaprojektowaliśmy badanie A-MATCH, aby zaspokoić tę niezaspokojoną potrzebę zagwarantowania skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa u mieszkańców Azji Wschodniej przy mniejszej trombogenności.