Dose fixa versus dose de PrAsugrel baseada em fenótipo para COMBINAR a zona terapêutica em asiáticos com síndrome coronariana aguda

A combinação de clopidogrel e aspirina tem sido a principal estratégia de tratamento para prevenir eventos isquêmicos em um amplo espectro de pacientes com doença arterial coronariana de alto risco. Múltiplas linhas de evidência demonstraram que os pacientes que respondem mal ou que apresentam alta reatividade plaquetária (HPR) ao clopidogrel ao difosfato de adenosina (ADP) têm risco aumentado de ocorrência de evento isquêmico pós-intervenção coronária percutânea (ICP). Um artigo de consenso sugeriu que os pontos de corte de HPR determinados por vários testes de função plaquetária fossem usados ​​para terapia antiplaquetária personalizada. Além disso, vários estudos clínicos relataram que pacientes com baixa reatividade plaquetária (LPR) durante o tratamento podem estar relacionados com risco aumentado de sangramento grave após ICP.

Embora múltiplos fatores de risco coronariano possam influenciar a resposta ao clopidogrel, o alelo de perda de função do citocromo P450 (CYP) 2C19 é um componente importante na determinação do nível de reatividade plaquetária e na prevalência de HPR durante o tratamento com clopidogrel. Existem vários alelos CYP2C19 associados à perda de função (*2-*8) e existem diferenças interétnicas no transporte do alelo de perda de função (Tabela 1).4 Aproximadamente 30% dos caucasianos são portadores do alelo de perda de função CYP2C19, sendo a grande maioria portadora do alelo *2. No entanto, ~ 65% dos asiáticos orientais carregam o alelo de perda de função CYP2C19; ~ 50% carregam o alelo *2 e o restante carrega o alelo *3. Além disso, a influência do alelo CYP2C19*3 na resposta antiplaquetária ao clopidogrel parece maior em comparação com o alelo CYP2C19*2.6 Foi sugerido que a alta prevalência de portadores do alelo de perda de função CYP2C19 em asiáticos orientais pode explicar a maior prevalência de HPR durante o tratamento com clopidogrel (pelo menos 40% durante a administração da dose padrão).

No entanto, apesar da maior prevalência de HPR, numerosos estudos clínicos prospectivos e dados de registro mostraram que os asiáticos do leste têm taxas semelhantes ou até menores de ocorrência de eventos isquêmicos pós-ICP durante a terapia com clopidogrel em comparação com os caucasianos - o "paradoxo do leste asiático". Curiosamente, estudos em asiáticos orientais tratados com PCI relataram cortes de HPR mais altos em comparação com os cortes de HPR obtidos da população ocidental (252,5-288 vs. 208-235 unidades de reação P2Y12 [PRU] pelo ensaio VerifyNow P2Y12). O nível e a contribuição relativa do HPR para a ocorrência de eventos isquêmicos pós-stent em asiáticos orientais podem diferir da população ocidental.

Embora os asiáticos orientais tenham demonstrado baixo nível de inibição plaquetária durante o tratamento com clopidogrel, o risco concomitante de sangramento grave pós-ICP nos asiáticos orientais foi maior em comparação com outras raças no CHSRISMA (Clopidogrel para alto risco aterotrombótico e estabilização isquêmica, gerenciamento e prevenção ) estudar.16 Além disso, o corte sugerido de LPR em coreanos tratados com PCI parecia maior em comparação com o de caucasianos (por exemplo, Índice VASP-P 30% vs. 17%). Juntos, os asiáticos orientais podem ter um risco intrinsecamente reduzido de trombose arterial levando a uma zona terapêutica aumentada de reatividade plaquetária ao ADP em comparação com os caucasianos (os pontos de corte aumentados de LPR e HPR).

# Existem diferenças étnicas na trombogenecidade? A trombose arterial é rica em plaquetas e sobreposta a lesões ateroscleróticas rompidas e inflamadas.18 No entanto, estudos experimentais sugerem que a trombose arterial e venosa são processos finamente regulados envolvendo uma interação altamente complexa entre plaquetas e outras células sanguíneas, proteínas plasmáticas solúveis e a parede do vaso.18,19 As associações convincentes de trombose arterial ao sistema de coagulação e inflamação foram repetidamente demonstradas em vários ensaios clínicos: fibrinogênio, fator V Leiden (G1691A) e mutações no gene da protrombina G20210A, proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR) e assim por diante.

Até o momento, não há evidências definitivas que sugiram que existam diferenças na função plaquetária intrínseca entre as raças. No entanto, existem numerosos dados sugerindo diferenças interétnicas na coagulação, atividade fibrinolítica e inflamação. Vários ensaios clínicos de base populacional relataram diferentes incidências de tromboembolismo venoso (TEV) entre as raças.23,24 Na maioria dos estudos, os pacientes de ascendência asiática parecem ter uma taxa menor de TEV do que outras raças. A prevalência de trombose arterial também mostrou aumentar na raça negra em comparação com a raça não negra. Essa disparidade entre as raças foi parcialmente explicada por fatores de risco genéticos.24 No estudo Multi-ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) que avaliou múltiplos fatores hemostáticos e marcadores de ativação endotelial plasmática em indivíduos que vivem nos EUA, os afro-americanos geralmente apresentaram o perfil endotelial mais trombogênico e disfuncional, seguidos por hispânicos e caucasianos com níveis semelhantes, e finalmente asiáticos orientais. Um crescente corpo de evidências demonstrou diferentes níveis de inflamação entre as raças, nas quais os asiáticos orientais parecem ter o menor nível de inflamação.

Em resumo, os asiáticos orientais parecem ter um estado menos pró-trombótico em comparação com os afro-americanos e caucasianos. Esta última observação pode explicar por que a população do Leste Asiático apresenta menor risco de ocorrência de evento isquêmico e maior propensão a sangramento durante o tratamento com clopidogrel após ICP.

# Direção futura da "terapia antiplaquetária baseada em etnia/fenótipo" Dois ensaios clínicos prospectivos de grande escala (Ensaio para avaliar a melhora nos resultados terapêuticos otimizando a inibição de plaquetas com prasugrel-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] e inibição de PLATelet e resultados do paciente [PLATO])30,31 avaliando a eficácia clínica e a segurança de potentes inibidores do receptor P2Y12 (prasugrel e ticagrelor) em pacientes com SCA demonstraram a superioridade da forte inibição plaquetária para prevenir a ocorrência de eventos isquêmicos em comparação com o tratamento com clopidogrel. No entanto, os dados clínicos recentes do "mundo real" da população ocidental mostraram que pacientes com SCA com RLF (cerca de 30% da coorte total) têm risco aumentado de sangramento grave (por exemplo, 15,5% de TIMI menor mais sangramento maior durante 1 ano de tratamento com prasugrel). Na era dos potentes inibidores do receptor P2Y12, o conceito de LPR e a superação do risco de sangramento podem ser o alvo emergente no campo da pesquisa de plaquetas.

Como PLATO e TRITON TIMI-38 inscreveram um número limitado de asiáticos (~3% da coorte total), é difícil tirar conclusões confiáveis ​​sobre se esses potentes inibidores do receptor P2Y12 fornecerão benefícios semelhantes em asiáticos orientais em comparação com outras raças. Acima mencionado, os asiáticos orientais podem ter um risco intrinsecamente reduzido de trombose arterial levando a um aumento da zona terapêutica de reatividade plaquetária em comparação com os caucasianos. Como a maioria das drogas cardiovasculares, existem diferenças interétnicas marcantes na farmacocinética e na farmacodinâmica do prasugrel. A exposição do metabólito ativo e inibição plaquetária durante o tratamento com prasugrel foi maior em asiáticos orientais, incluindo populações chinesa, japonesa e coreana, em comparação com caucasianos, mesmo após ajuste para peso corporal. Em um estudo farmacodinâmico recente incluindo coreanos com stent, 10 mg/d de prasugrel atingiu o nível mais baixo de PRU em comparação com 5 mg/d de prasugrel e 75 mg/d de clopidogrel (80,1 ± 45,9 vs. 163,1 ± 61,2 vs. 214,0 ± 69,1, p < 0,001). Cerca de dois terços do grupo de 10 mg/d de prasugrel atenderam aos critérios de LPR (≤ 94 PRU), o que pode sustentar que 10 mg/d de prasugrel é tão forte que aumenta o risco de sangramento grave na maioria dos asiáticos orientais.

Tomados em conjunto, a dosagem ideal de esquemas antiplaquetários e o nível inibitório da via-alvo podem diferir entre as raças. Em asiáticos orientais com menos trombogenicidade, a inibição excessiva da função plaquetária por potentes inibidores do receptor P2Y12 pode aumentar acentuadamente o risco de sangramento grave sem proteção contra a ocorrência de evento isquêmico pós-ICP. Portanto, são necessárias investigações dedicadas no Leste Asiático antes que possamos aplicar as recomendações ocidentais para a nova terapia antiplaquetária na população anterior. É hora de considerar a mudança de paradigma de "tamanho único" para "terapia antiplaquetária baseada em etnia/fenótipo". Nós projetamos o estudo A-MATCH para cobrir essa necessidade não atendida de garantir eficácia clínica e segurança em asiáticos orientais com menos trombogenicidade.