급성관상동맥증후군을 앓는 아시아인의 치료 영역에 맞는 고정 용량 대 표현형 기반 PrAsugrel 용량

클로피도그렐과 아스피린의 병용은 고위험 관상동맥질환 환자의 광범위한 스펙트럼에서 허혈성 사건을 예방하기 위한 주요 치료 전략이었습니다. 반응이 좋지 않거나 아데노신 이인산(ADP)에 대한 클로피도그렐 혈소판 반응성(HPR)이 높은 환자는 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 후 허혈 사건 발생 위험이 증가한다는 여러 증거가 입증되었습니다. 컨센서스 논문은 맞춤형 항혈소판 요법에 사용되는 다양한 혈소판 기능 검사에 의해 결정된 HPR의 컷오프를 제안했습니다. 또한 여러 임상 연구에서 치료 중 혈소판 반응성(LPR)이 낮은 환자가 PCI 후 심각한 출혈 위험 증가와 관련이 있을 수 있다고 보고했습니다.

클로피도그렐에 대한 반응에 여러 가지 관상 동맥 위험 인자가 영향을 미칠 수 있지만 사이토크롬 P450(CYP) 2C19 기능 상실 대립유전자는 혈소판 반응성 수준과 클로피도그렐 치료 중 HPR의 유병률을 결정하는 주요 구성 요소입니다. 기능 상실(*2-*8)과 관련된 여러 CYP2C19 대립 유전자가 있으며, 기능 상실 대립 유전자 보유에 인종간 차이가 존재합니다(표 1).4 백인의 약 30%는 CYP2C19 기능 상실 대립 유전자 보인자이며 대다수는 *2 대립 유전자를 가지고 있습니다. 그러나 동아시아인의 ~65%는 CYP2C19 기능 상실 대립유전자를 가지고 있습니다. ~50%는 *2 대립유전자를 보유하고 나머지는 *3 대립유전자를 보유합니다. 또한 클로피도그렐에 대한 항혈소판 반응에 대한 CYP2C19*3 대립 유전자의 영향은 CYP2C19*2 대립 유전자에 비해 더 큰 것으로 보입니다.6 동아시아인에서 CYP2C19 기능 상실 대립유전자의 높은 유병률은 클로피도그렐 치료 중 HPR의 높은 유병률(표준 용량 투여 시 최소 40%)을 설명할 수 있다고 제안되었습니다.

그러나 HPR의 높은 유병률에도 불구하고 수많은 전향적 임상 연구 및 등록 데이터에 따르면 동아시아인은 클로피도그렐 치료 중 PCI 후 허혈 사건 발생률이 백인과 유사하거나 더 낮습니다("동아시아 역설"). 흥미롭게도, PCI 처리된 동아시아인에 대한 연구는 서양 인구에서 얻은 HPR 컷오프와 비교하여 더 높은 HPR 컷오프를 보고했습니다(VerifyNow P2Y12 분석에 의한 252.5-288 대 208-235 P2Y12 반응 단위[PRU]). 동아시아인의 스텐트 시술 후 허혈성 사건 발생에 대한 HPR의 수준과 상대적 기여도는 서양 인구와 다를 수 있습니다.

동아시아인은 클로피도그렐 치료 중 낮은 수준의 혈소판 억제를 보였지만, CHSRISMA(Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and avoidance ) 연구.16 또한, PCI 치료를 받은 한국인에서 LPR의 제안된 컷오프는 백인에 비해 더 높은 것으로 나타났습니다(예: VASP-P 지수 30% 대 17%). 종합하면, 동아시아인은 본질적으로 동맥 혈전증의 위험이 감소하여 백인에 비해 ADP에 대한 혈소판 반응성의 치료 영역이 증가할 수 있습니다(LPR 및 HPR의 컷오프 증가).

# 혈전 발생률에 인종적 차이가 있나요? 동맥 혈전증은 혈소판이 풍부하고 파열되고 염증이 생긴 죽상경화성 병변에 중첩됩니다.18 그러나 실험 연구에 따르면 동맥 및 정맥 혈전증은 혈소판과 다른 혈액 세포, 용해성 혈장 단백질 및 혈관벽 사이의 매우 복잡한 상호 작용을 포함하는 미세하게 조절되는 과정입니다.18,19 동맥 혈전증과 응고 시스템 및 염증의 설득력 있는 연관성은 피브리노겐, 인자 V 라이덴(G1691A) 및 프로트롬빈 G20210A 유전자 돌연변이, 고감도 C 반응성 단백질(CRP) 등 여러 임상 시험에서 반복적으로 입증되었습니다.

현재까지 인종 간에 본질적인 혈소판 기능의 차이가 존재한다는 명확한 증거는 없습니다. 그러나 응고, 섬유소 용해 활동 및 염증의 인종 간 차이를 시사하는 수많은 데이터가 있습니다. 여러 인구 기반 임상 시험에서 인종에 따라 정맥 혈전색전증(VTE) 발생률이 다르게 보고되었습니다.23,24 대부분의 연구에서 아시아계 환자는 다른 인종보다 VTE 비율이 낮은 것으로 나타났습니다. 동맥 혈전증의 유병률은 비흑인종에 비해 흑인종에서 증가하는 것으로 나타났습니다. 인종 간의 이러한 차이는 부분적으로 유전적 위험 요인에 의해 설명되었습니다.24 죽상동맥경화증에 대한 다민족 연구(MESA) 연구에서 미국에 거주하는 개인의 다중 지혈 인자 및 혈장 내피 활성화 마커를 평가한 결과, 일반적으로 아프리카계 미국인이 가장 혈전 형성 및 기능 장애가 있는 내피 프로필을 보였고, 그 다음으로 비슷한 수준의 히스패닉 및 백인이 그 뒤를 이었습니다. 마지막으로 동양인. 점점 더 많은 증거가 동아시아인이 가장 낮은 수준의 염증을 보이는 인종 간에 염증 수준이 다른 것으로 나타났습니다.

요약하면, 동아시아인은 아프리카계 미국인 및 백인에 비해 덜 친혈전 상태인 것으로 보입니다. 후자의 관찰은 PCI 후 클로피도그렐 치료 중 동아시아 인구가 허혈성 사건 발생 위험이 낮고 출혈 경향이 더 높은 이유를 설명할 수 있습니다.

# "인종/표현형 기반 항혈소판제" 향후 방향성 대규모 전향적 임상 2건(Triton-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38]과 PLATelet Inhibition and Patient Outcomes로 혈소판 억제 최적화를 통한 치료 결과 개선 평가) [PLATO])30,31 ACS 환자에서 강력한 P2Y12 수용체 억제제(prasugrel 및 ticagrelor)의 임상적 효능 및 안전성을 평가한 결과, clopidogrel 치료에 비해 강력한 혈소판 억제가 허혈성 사건 발생을 예방하는 데 우월함을 입증했습니다. 그러나 서양 인구의 최근 "실제" 임상 데이터는 LPR을 가진 ACS 환자(전체 코호트의 약 30%)가 심각한 출혈(예: 1년 프라수그렐 치료 중 TIMI 경미한 출혈과 주요 출혈의 15.5%). 강력한 P2Y12 수용체 억제제 시대에 LPR의 개념과 출혈 위험 극복은 혈소판 연구 분야에서 떠오르는 목표가 될 수 있습니다.

PLATO와 TRITON TIMI-38은 제한된 수의 아시아인(전체 코호트의 ~3%)을 등록했기 때문에 이러한 강력한 P2Y12 수용체 억제제가 다른 인종과 비교하여 동아시아인에게 유사한 이점을 제공할 것인지에 대해 신뢰할 수 있는 결론을 도출하기 어렵습니다. 앞서 언급한 바와 같이, 동아시아인은 본질적으로 동맥 혈전증의 위험이 감소하여 백인에 비해 혈소판 반응성의 치료 영역이 증가할 수 있습니다. 대부분의 심혈관 약물과 마찬가지로, 프라수그렐의 약동학 및 약력학에 현저한 인종간 차이가 존재합니다. 프라수그렐 치료 중 활성 대사체 노출 및 혈소판 억제는 체중 조정 후에도 백인에 비해 중국인, 일본인, 한국인을 포함한 동아시아인에서 더 높았다. 최근 스텐트 시술을 받은 한국인을 포함한 약력학 연구에서 prasugrel 10 mg/d가 prasugrel 5 mg/d 및 clopidogrel 75 mg/d에 비해 가장 낮은 수준의 PRU를 달성했습니다(80.1 ± 45.9 vs. 163.1 ± 61.2 vs. 214.0). ± 69.1, p < 0.001). 10 mg/d 프라수그렐 그룹의 약 2/3가 LPR(≤ 94 PRU) 기준을 충족했으며, 이는 10 mg/d 프라수그렐이 매우 강력하여 대부분의 동아시아인에서 심각한 출혈 위험을 증가시킨다는 것을 뒷받침할 수 있습니다.

종합하면, 항혈소판 요법의 최적 용량과 표적 경로의 억제 수준은 인종마다 다를 수 있습니다. 혈전 유발성이 낮은 동아시아인에서 강력한 P2Y12 수용체 억제제에 의한 혈소판 기능의 과도한 억제는 PCI 후 허혈 사건 발생에 대한 보호 없이 심각한 출혈의 위험을 현저하게 증가시킬 수 있습니다. 따라서 동아시아인에 대한 새로운 항혈소판 요법에 대한 서양의 권장 사항을 적용하기 전에 동아시아인에 대한 전담 조사가 필요합니다. "모든 것에 맞는 단일 크기"에서 "민족/표현형 기반 항혈소판 요법"으로의 패러다임 전환을 고려해야 할 때입니다. 우리는 A-MATCH 연구를 설계하여 혈전 유발성이 적은 동아시아인의 임상적 효능과 안전성을 보장해야 하는 이러한 미충족 요구를 충족했습니다.