Kiinteän annoksen vs. fenotyyppiin perustuva PrAsugreeli-annos vastaamaan terapeuttista vyöhykettä aasialaisilla, joilla on akuutti sepelvaltimotauti

Klopidogreelin ja aspiriinin yhdistelmä on ollut tärkein hoitostrategia iskeemisten tapahtumien ehkäisyssä useilla potilailla, joilla on korkea riski sepelvaltimotauti. Useat todisteet ovat osoittaneet, että potilailla, jotka reagoivat huonosti tai joilla on korkea klopidogreelin verihiutaleiden reaktiivisuus (HPR) adenosiinidifosfaattiin (ADP), on suurempi riski saada perkutaaninen sepelvaltimointerventio (PCI) iskeeminen tapahtuma. Konsensuspaperissa ehdotettiin, että erilaisilla verihiutaleiden toimintatesteillä määritettyjä HPR:n raja-arvoja käytettäisiin henkilökohtaisessa verihiutaleiden vastaisessa hoidossa. Lisäksi useat kliiniset tutkimukset ovat raportoineet, että potilaat, joilla on alhainen hoidon aikana trombosyyttireaktiivisuus (LPR), voivat liittyä lisääntyneeseen vakavan verenvuodon riskiin PCI:n jälkeen.

Vaikka useat sepelvaltimoiden riskitekijät voivat vaikuttaa klopidogreelivasteeseen, sytokromi P450 (CYP) 2C19:n toimintakyvytön alleeli on tärkeä tekijä määritettäessä verihiutaleiden reaktiivisuutta ja HPR:n esiintyvyyttä klopidogreelihoidon aikana. Toiminnan menettämiseen liittyy useita CYP2C19-alleeleja (*2-*8), ja etnisten ryhmien välisiä eroja toiminnan menettämisen alleelien kantamisessa on (taulukko 1). Noin 30 % valkoihoisista on CYP2C19-alleelin kantajia, joista suurin osa kantaa *2-alleelia. Kuitenkin ~ 65 % itäaasialaisista kantaa CYP2C19-funktion menettämisen alleelia; ~50% kantaa *2-alleelia ja loput *3-alleelia. Lisäksi CYP2C19*3-alleelin vaikutus verihiutaleiden vastaiseen vasteeseen klopidogreelille näyttää suuremmalta kuin CYP2C19*2-alleeli.6 On ehdotettu, että CYP2C19:n toimintakyvyttömyyden alleelin kantamisen suuri esiintyvyys itäaasialaisilla saattaa selittää HPR:n suuremman esiintyvyyden klopidogreelihoidon aikana (vähintään 40 % normaaliannoksen annon aikana).

Huolimatta HPR:n suuremmasta esiintyvyydestä, lukuisat prospektiiviset kliiniset tutkimukset ja rekisteritiedot ovat kuitenkin osoittaneet, että itäaasialaisilla on samanlainen tai jopa pienempi PCI:n jälkeisten iskeemisten tapahtumien esiintyvyys klopidogreelihoidon aikana kuin valkoihoisilla - "Itä-Aasian paradoksi". Kiehtovaa on, että PCI-käsitellyillä itäaasialaisilla tehdyt tutkimukset ovat raportoineet korkeampia HPR-raja-arvoja verrattuna länsimaisista populaatioista saatuihin HPR-raja-arvoihin (252,5-288 vs. 208-235 P2Y12-reaktioyksikköä [PRU] VerifyNow P2Y12 -määrityksellä). HPR:n taso ja suhteellinen osuus stentoinnin jälkeisten iskeemisten tapahtumien esiintymisestä itäaasialaisilla voi poiketa länsimaisista väestöstä.

Vaikka itäaasialaiset ovat osoittaneet alhaista verihiutaleiden eston tasoa klopidogreelihoidon aikana, siihen liittyvä vakavan PCI:n jälkeisen verenvuodon riski itäaasialaisilla oli korkein verrattuna muihin CHSRISMA-rotuihin (klopidogreeli korkean aterotromboottisen riskin ja iskeemisen stabiloinnin, hoidon ja välttämisen vuoksi). ) tutkimus.16 Lisäksi ehdotettu LPR:n raja PCI-käsitellyillä korealaisilla näytti korkeammalta kuin valkoihoisilla (esim. VASP-P-indeksi 30 % vs. 17 %). Kaiken kaikkiaan itäaasialaisilla saattaa olla luontaisesti pienempi valtimotromboosiriski, mikä johtaa lisääntyneeseen terapeuttiseen verihiutaleiden reaktiivisuuteen ADP:lle verrattuna valkoihoisiin (LPR:n ja HPR:n lisääntyneet rajat).

# Onko trombogeenisyydessä etnisiä eroja? Valtimon tromboosissa on runsaasti verihiutaleita, ja se esiintyy repeytyneiden ja tulehtuneiden ateroskleroottisten leesioiden päällä.18 Kokeelliset tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että valtimo- ja laskimotromboosi ovat hienosäädeltyjä prosesseja, joihin liittyy erittäin monimutkainen vuorovaikutus verihiutaleiden ja muiden verisolujen, liukoisten plasmaproteiinien ja suonen seinämän välillä.18,19 Valtimotromboosin vakuuttavat yhteydet hyytymisjärjestelmään ja tulehdukseen on osoitettu toistuvasti useissa kliinisissä tutkimuksissa: fibrinogeeni, tekijä V Leiden (G1691A) ja protrombiini G20210A geenimutaatiot, korkean herkkyyden C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja niin edelleen.

Tähän mennessä ei ole olemassa varmaa näyttöä siitä, että rotujen välillä olisi eroja verihiutaleiden sisäisessä toiminnassa. On kuitenkin olemassa lukuisia tietoja, jotka viittaavat etnisten ryhmien välisiin eroihin koagulaatiossa, fibrinolyyttisessä aktiivisuudessa ja tulehduksessa. Useat populaatiopohjaiset kliiniset tutkimukset ovat raportoineet laskimotromboembolian (VTE) eri esiintymistiheydistä rotujen välillä.23,24 Useimmissa tutkimuksissa aasialaisperäisillä potilailla näyttää olevan pienempi laskimotromboembolia kuin muilla roduilla. Valtimotromboosin esiintyvyyden on myös osoitettu lisääntyvän mustissa roduissa verrattuna ei-mustailuun. Tämä rotujen välinen ero on osittain selitetty geneettisillä riskitekijöillä.24 Multi-etnic Study of Atherosclerosis (MESA) -tutkimuksessa, jossa arvioitiin useita hemostaattisia tekijöitä ja plasman endoteelin aktivaatiomarkkereita Yhdysvalloissa asuvilla henkilöillä, afroamerikkalaisilla oli yleensä trombogeenisin ja toimintahäiriöisin endoteeliprofiili, jota seurasivat latinalaisamerikkalaiset ja valkoihoiset, joilla oli samanlainen taso. lopulta itä-aasialaiset. Kasvava määrä todisteita on osoittanut erilaisia ​​tulehdustasoja rotujen välillä, joissa itäaasialaisilla näyttää olevan alhaisin tulehdustaso.

Yhteenvetona voidaan todeta, että itäaasialaisilla näyttää olevan vähemmän protromboottinen tila kuin afroamerikkalaisilla ja valkoihoisilla. Jälkimmäinen havainto saattaa selittää, miksi Itä-Aasian väestöllä on pienempi iskeemisen tapahtuman riski ja suurempi verenvuotoalttius klopidogreelihoidon aikana PCI:n jälkeen.

# "Etnisyyteen/fenotyyppiin perustuvan verihiutaleiden vastaisen hoidon" tulevaisuuden suunta Kaksi laajamittaista, prospektiivista kliinistä tutkimusta (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Excomes by Optimizing Trombosyy Inhibition with Prasugrel-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] and Patient Inhibitiones and PaLATelet Inhibitiones [PLATO])30,31, jossa arvioitiin voimakkaiden P2Y12-reseptorin estäjien (prasugreeli ja tikagrelori) kliinistä tehoa ja turvallisuutta ACS-potilailla, osoittivat vahvan verihiutaleiden eston paremman iskeemisten tapahtumien esiintymisen estämiseksi klopidogreelihoitoon verrattuna. Viimeaikaiset "todellisen maailman" kliiniset tiedot länsimaisesta väestöstä ovat kuitenkin osoittaneet, että ACS-potilailla, joilla on LPR (noin 30 % koko kohortista), on lisääntynyt vakavan verenvuodon riski (esim. 15,5 % TIMI-pienestä plus suuresta verenvuodosta 1 vuoden prasugreelihoidon aikana). Voimakkaiden P2Y12-reseptorin estäjien aikakaudella LPR:n käsite ja verenvuotoriskin voittaminen voivat olla nouseva kohde verihiutaletutkimuksen alalla.

Koska PLATO ja TRITON TIMI-38 ottivat mukaan rajoitetun määrän aasialaisia ​​(noin 3 % koko kohortista), on vaikea tehdä luotettavia johtopäätöksiä siitä, tarjoavatko nämä voimakkaat P2Y12-reseptorin estäjät samanlaisia ​​etuja itä-aasialaisille verrattuna muihin rotuihin. Edellä mainituilla itäaasialaisilla saattaa olla luonnostaan ​​pienempi valtimotromboosin riski, mikä johtaa lisääntyneeseen terapeuttiseen verihiutaleiden reaktiivisuuteen verrattuna valkoihoisiin. Kuten useimmat sydän- ja verisuonilääkkeet, prasugreelin farmakokinetiikassa ja farmakodynamiikassa on merkittäviä etnisten ryhmien välisiä eroja. Altistuminen aktiiviselle metaboliitille ja verihiutaleiden esto prasugreelihoidon aikana oli suurempi itä-aasialaisissa, mukaan lukien kiinalaiset, japanilaiset ja korealaiset, verrattuna valkoihoisiin jopa ruumiinpainon mukauttamisen jälkeen. Äskettäisessä farmakodynaamisessa tutkimuksessa, johon osallistui stentoituja korealaisia, 10 mg/d prasugreeli saavutti alhaisimman PRU-tason verrattuna prasugreelin 5 mg/d ja klopidogreelin 75 mg/d (80,1 ± 45,9 vs. 163,1 ± 61,2 vs. 214,0). ± 69,1, p < 0,001). Noin kaksi kolmasosaa 10 mg/d prasugreeliryhmästä täytti LPR-kriteerit (≤ 94 PRU), mikä voi tukea sitä, että 10 mg/d prasugreeli on niin voimakas, että se lisää vakavan verenvuodon riskiä useimmilla itäaasialaisilla.

Kaiken kaikkiaan optimaalinen verihiutaleiden vastaisten hoito-ohjelmien annostus ja kohdereitin estotaso voivat vaihdella rotujen välillä. Itä-aasialaisilla, joilla on vähemmän trombogeenisuutta, voimakkaiden P2Y12-reseptorin estäjien liiallinen verihiutaleiden toiminnan estäminen voi merkittävästi lisätä vakavan verenvuodon riskiä ilman suojaa PCI:n jälkeiseltä iskeemiseltä tapahtumalta. Siksi itäaasialaisilla on tehtävä erityistutkimuksia, ennen kuin voimme soveltaa länsimaisia ​​suosituksia uuteen verihiutaleiden vastaiseen hoitoon entiselle väestölle. On aika harkita paradigman muutosta "yksi koko sopii kaikille" "etnisyyteen/fenotyyppiin perustuvaan verihiutaleiden vastaiseen hoitoon". Suunnittelimme A-MATCH-tutkimuksen kattamaan tämän tyydyttämättömän tarpeen kliinisen tehokkuuden ja turvallisuuden takaamiseksi itäaasialaisilla, joilla on vähemmän trombogeenia.