Dosis fija frente a dosis de PrAsugrel basada en el fenotipo para igualar la zona terapéutica en asiáticos con síndrome coronario agudo

La combinación de clopidogrel y aspirina ha sido la estrategia de tratamiento principal para prevenir eventos isquémicos en un amplio espectro de pacientes con enfermedad arterial coronaria de alto riesgo. Múltiples líneas de evidencia han demostrado que los pacientes que responden mal o que tienen una alta reactividad plaquetaria (HPR) de clopidogrel al difosfato de adenosina (ADP) tienen un mayor riesgo de ocurrencia de un evento isquémico posterior a la intervención coronaria percutánea (ICP). Un documento de consenso sugirió que los puntos de corte de HPR determinados por varias pruebas de función plaquetaria se utilizarán para la terapia antiplaquetaria personalizada. Además, varios estudios clínicos han informado que los pacientes con baja reactividad plaquetaria (LPR) durante el tratamiento pueden estar relacionados con un mayor riesgo de hemorragia grave después de la ICP.

Aunque múltiples factores de riesgo coronario pueden influir en la respuesta al clopidogrel, el alelo de pérdida de función del citocromo P450 (CYP) 2C19 es un componente importante para determinar el nivel de reactividad plaquetaria y la prevalencia de HPR durante el tratamiento con clopidogrel. Hay múltiples alelos CYP2C19 asociados con la pérdida de función (*2-*8) y existen diferencias interétnicas en la portación del alelo de pérdida de función (Tabla 1).4 Aproximadamente el 30% de los caucásicos son portadores del alelo de pérdida de función CYP2C19 y la gran mayoría porta el alelo *2. Sin embargo, ~ 65% de los asiáticos orientales portan el alelo de pérdida de función CYP2C19; ~50% porta el alelo *2 y el resto porta el alelo *3. Además, la influencia del alelo CYP2C19*3 sobre la respuesta antiplaquetaria al clopidogrel parece mayor que la del alelo CYP2C19*26. Se ha sugerido que la alta prevalencia de portación del alelo de pérdida de función CYP2C19 en asiáticos orientales puede explicar la mayor prevalencia de HPR durante el tratamiento con clopidogrel (al menos 40 % durante la administración de dosis estándar).

Sin embargo, a pesar de la mayor prevalencia de HPR, numerosos estudios clínicos prospectivos y datos de registro han demostrado que los asiáticos orientales tienen tasas similares o incluso inferiores de aparición de eventos isquémicos posteriores a la ICP durante el tratamiento con clopidogrel en comparación con los caucásicos, la "paradoja de Asia oriental". Curiosamente, los estudios en asiáticos orientales tratados con PCI han informado valores de corte de HPR más altos en comparación con los valores de corte de HPR obtenidos de la población occidental (252,5-288 frente a 208-235 P2Y12 unidades de reacción [PRU] mediante el ensayo VerifyNow P2Y12). El nivel y la contribución relativa de HPR a la ocurrencia de eventos isquémicos posteriores a la colocación de stents en asiáticos orientales pueden diferir de la población occidental.

Aunque los asiáticos orientales han mostrado un bajo nivel de inhibición plaquetaria durante el tratamiento con clopidogrel, el riesgo concomitante de hemorragia grave posterior a la ICP en los asiáticos orientales fue mayor en comparación con otras razas en CHSRISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance ) estudiar.16 Además, el límite sugerido de LPR en los coreanos tratados con PCI parecía más alto en comparación con el de los caucásicos (p. Índice VASP-P 30% vs 17%). En conjunto, los asiáticos orientales pueden tener un riesgo intrínsecamente reducido de trombosis arterial que conduce a una zona terapéutica aumentada de reactividad plaquetaria al ADP en comparación con los caucásicos (los puntos de corte aumentados de LPR y HPR).

# ¿Existen diferencias étnicas en la trombogeneidad? La trombosis arterial es rica en plaquetas y se superpone a lesiones ateroscleróticas rotas e inflamadas.18 Sin embargo, estudios experimentales sugieren que la trombosis arterial y venosa son procesos finamente regulados que implican una interacción muy compleja entre las plaquetas y otras células sanguíneas, las proteínas plasmáticas solubles y la pared del vaso.18,19 Las asociaciones convincentes de la trombosis arterial con el sistema de coagulación y la inflamación se han demostrado repetidamente en múltiples ensayos clínicos: fibrinógeno, factor V Leiden (G1691A) y mutaciones del gen G20210A de la protrombina, proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR), etc.

Hasta la fecha, no hay pruebas definitivas que sugieran que existen diferencias en la función plaquetaria intrínseca entre razas. Sin embargo, existen numerosos datos que sugieren diferencias interétnicas en la coagulación, la actividad fibrinolítica y la inflamación. Varios ensayos clínicos basados ​​en la población informaron diferentes incidencias de tromboembolismo venoso (TEV) entre razas.23,24 En la mayoría de los estudios, los pacientes de ascendencia asiática parecen tener una tasa más baja de TEV que otras razas. También se ha demostrado que la prevalencia de trombosis arterial aumenta en la raza negra en comparación con la raza no negra. Esta disparidad entre las razas se ha explicado en parte por factores de riesgo genéticos.24 En el estudio Multi-ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) que evaluó múltiples factores hemostáticos y marcadores de activación endotelial plasmática en personas que viven en los EE. UU., los afroamericanos generalmente tenían el perfil endotelial más trombogénico y disfuncional, seguidos por los hispanos y los caucásicos con niveles similares finalmente asiáticos orientales. Un creciente cuerpo de evidencia ha demostrado diferentes niveles de inflamación entre las razas, en las que los asiáticos orientales parecen tener el nivel más bajo de inflamación.

En resumen, los asiáticos orientales parecen tener un estado menos protrombótico en comparación con los afroamericanos y los caucásicos. Esta última observación puede explicar por qué la población de Asia oriental tiene un menor riesgo de ocurrencia de eventos isquémicos y una mayor propensión a la hemorragia durante el tratamiento con clopidogrel después de la ICP.

# Dirección futura de la "terapia antiplaquetaria basada en el origen étnico/fenotipo" Dos ensayos clínicos prospectivos a gran escala (Ensayo para evaluar la mejora de los resultados terapéuticos mediante la optimización de la inhibición de las plaquetas con prasugrel-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] y la inhibición de PLATelet y los resultados de los pacientes [PLATO])30,31 al evaluar la eficacia clínica y la seguridad de los inhibidores potentes del receptor P2Y12 (prasugrel y ticagrelor) en pacientes con SCA demostró la superioridad de la inhibición plaquetaria fuerte para prevenir la aparición de eventos isquémicos en comparación con el tratamiento con clopidogrel. Sin embargo, los datos clínicos recientes del "mundo real" de la población occidental han demostrado que los pacientes con SCA con LPR (alrededor del 30% de la cohorte total) tienen un mayor riesgo de hemorragia grave (p. 15,5% de TIMI menor más sangrado mayor durante 1 año de tratamiento con prasugrel). En la era de los potentes inhibidores de los receptores P2Y12, el concepto de LPR y la superación del riesgo de hemorragia pueden ser el objetivo emergente en el campo de la investigación plaquetaria.

Debido a que PLATO y TRITON TIMI-38 inscribieron a un número limitado de asiáticos (~3 % de la cohorte total), es difícil sacar conclusiones confiables sobre si estos potentes inhibidores del receptor P2Y12 brindarán beneficios similares en los asiáticos orientales en comparación con otras razas. Mencionado anteriormente, los asiáticos orientales pueden tener un riesgo intrínsecamente reducido de trombosis arterial que conduce a una mayor zona terapéutica de reactividad plaquetaria en comparación con los caucásicos. Como la mayoría de los fármacos cardiovasculares, existen marcadas diferencias interétnicas en la farmacocinética y la farmacodinámica del prasugrel. La exposición del metabolito activo y la inhibición plaquetaria durante el tratamiento con prasugrel fue mayor en los asiáticos orientales, incluidas las poblaciones china, japonesa y coreana, en comparación con los caucásicos, incluso después del ajuste por peso corporal. En un estudio farmacodinámico reciente que incluyó a coreanos con stent, una dosis de 10 mg/d de prasugrel logró el nivel más bajo de PRU en comparación con 5 mg/d de prasugrel y 75 mg/d de clopidogrel (80,1 ± 45,9 frente a 163,1 ± 61,2 frente a 214,0 ± 69,1, p < 0,001). Alrededor de dos tercios del grupo de 10 mg/d de prasugrel cumplieron con los criterios de LPR (≤ 94 PRU), lo que puede respaldar que 10 mg/d de prasugrel es tan fuerte que aumenta el riesgo de hemorragia grave en la mayoría de los asiáticos orientales.

Tomados en conjunto, la dosis óptima de los regímenes antiplaquetarios y el nivel inhibidor de la vía diana pueden diferir entre las razas. En los asiáticos orientales con menos trombogenicidad, la inhibición excesiva de la función plaquetaria por parte de los potentes inhibidores del receptor P2Y12 puede aumentar notablemente el riesgo de hemorragia grave sin protección contra la aparición de eventos isquémicos posteriores a la ICP. Por lo tanto, se requieren investigaciones dedicadas en asiáticos orientales antes de que podamos aplicar las recomendaciones occidentales para la nueva terapia antiplaquetaria en la población anterior. Es hora de considerar el cambio de paradigma de "una talla para todos" a "terapia antiplaquetaria basada en etnicidad/fenotipo". Diseñamos el estudio A-MATCH para cubrir esta necesidad insatisfecha de garantizar la eficacia clínica y la seguridad en los asiáticos orientales con menos trombogenicidad.