Dose fixe par rapport à la dose de PrAsugrel basée sur le phénotype pour correspondre à la zone thérapeutique chez les Asiatiques atteints du syndrome coronarien aigu

La combinaison de clopidogrel et d'aspirine a été la stratégie de traitement de base pour prévenir les événements ischémiques chez un large éventail de patients atteints de maladie coronarienne à haut risque. De multiples sources de données ont démontré que les patients qui répondent mal ou qui ont une réactivité plaquettaire (HPR) élevée sous clopidogrel à l'adénosine diphosphate (ADP) présentent un risque accru de survenue d'un événement ischémique post-intervention coronarienne percutanée (ICP). Un document de consensus a suggéré que les seuils de HPR déterminés par divers tests de la fonction plaquettaire soient utilisés pour un traitement antiplaquettaire personnalisé. De plus, plusieurs études cliniques ont rapporté que les patients présentant une faible réactivité plaquettaire (LPR) pendant le traitement peuvent être associés à un risque accru de saignements graves suite à une ICP.

Bien que plusieurs facteurs de risque coronariens puissent influencer la réponse au clopidogrel, l'allèle de perte de fonction du cytochrome P450 (CYP) 2C19 est un élément majeur dans la détermination du niveau de réactivité plaquettaire et de la prévalence de l'HPR pendant le traitement par clopidogrel. Il existe plusieurs allèles CYP2C19 associés à la perte de fonction (*2-*8) et il existe des différences interethniques dans le portage des allèles de perte de fonction (tableau 1).4 Environ 30 % des Caucasiens sont porteurs de l'allèle de perte de fonction CYP2C19, la grande majorité étant porteuse de l'allèle *2. Cependant, ~ 65 % des Asiatiques de l'Est portent l'allèle de perte de fonction CYP2C19 ; ~50% portent l'allèle *2 et le reste porte l'allèle *3. De plus, l'influence de l'allèle CYP2C19*3 sur la réponse antiplaquettaire au clopidogrel semble plus importante par rapport à l'allèle CYP2C19*2.6 Il a été suggéré que la prévalence élevée du portage de l'allèle de perte de fonction CYP2C19 chez les Asiatiques de l'Est pourrait expliquer la prévalence plus élevée de HPR pendant le traitement par clopidogrel (au moins 40 % pendant l'administration de la dose standard).

Cependant, malgré la prévalence plus élevée de HPR, de nombreuses études cliniques prospectives et données de registre ont montré que les Asiatiques de l'Est ont des taux similaires ou même inférieurs d'occurrence d'événements ischémiques post-ICP pendant le traitement par clopidogrel par rapport aux Caucasiens - le « paradoxe de l'Asie de l'Est ». Curieusement, des études chez des Asiatiques de l'Est traités par PCI ont rapporté des seuils HPR plus élevés par rapport aux seuils HPR obtenus à partir de la population occidentale (252,5-288 contre 208-235 unités de réaction P2Y12 [PRU] par le test VerifyNow P2Y12). Le niveau et la contribution relative de la HPR à la survenue d'événements ischémiques post-stenting chez les Asiatiques de l'Est peuvent différer de la population occidentale.

Même si les Asiatiques de l'Est ont montré un faible niveau d'inhibition plaquettaire pendant le traitement au clopidogrel, le risque d'hémorragie grave post-ICP chez les Asiatiques de l'Est était le plus élevé par rapport aux autres races dans le CHSRISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance ) étude.16 De plus, le seuil suggéré de LPR chez les Coréens traités par ICP est apparu plus élevé que celui des Caucasiens (par ex. Indice VASP-P 30 % contre 17 %). Pris ensemble, les Asiatiques de l'Est peuvent avoir un risque intrinsèquement réduit de thrombose artérielle conduisant à une zone thérapeutique accrue de réactivité plaquettaire à l'ADP par rapport aux Caucasiens (les seuils accrus de LPR et HPR).

# Existe-t-il des différences ethniques dans la thrombogénicité ? La thrombose artérielle est riche en plaquettes et se superpose à des lésions athérosclérotiques rompues et enflammées.18 Cependant, des études expérimentales suggèrent que les thromboses artérielles et veineuses sont des processus finement régulés impliquant une interaction très complexe entre les plaquettes et les autres cellules sanguines, les protéines plasmatiques solubles et la paroi vasculaire.18,19 Les associations convaincantes de la thrombose artérielle au système de coagulation et à l'inflammation ont été démontrées à plusieurs reprises dans de multiples essais cliniques : fibrinogène, facteur V Leiden (G1691A) et mutations du gène de la prothrombine G20210A, protéine C-réactive (CRP) à haute sensibilité, etc.

À ce jour, il n'y a aucune preuve définitive suggérant que des différences dans la fonction plaquettaire intrinsèque existent entre les races. Cependant, il existe de nombreuses données suggérant des différences interethniques dans la coagulation, l'activité fibrinolytique et l'inflammation. Plusieurs essais cliniques basés sur la population ont rapporté différentes incidences de thromboembolie veineuse (TEV) selon les races.23,24 Dans la plupart des études, les patients d'origine asiatique semblent avoir un taux de TEV inférieur à celui des autres races. Il a également été démontré que la prévalence de la thrombose artérielle augmentait dans la race noire par rapport à la race non noire. Cette disparité entre les races s'explique en partie par des facteurs de risque génétiques.24 Dans l'étude MESA (Multi-ethnic Study of Atherosclerosis) évaluant plusieurs facteurs hémostatiques et marqueurs d'activation endothéliale plasmatique chez des individus vivant aux États-Unis, les Afro-Américains avaient généralement le profil endothélial le plus thrombogène et le plus dysfonctionnel, suivis des Hispaniques et des Caucasiens avec des niveaux similaires, et enfin les Asiatiques de l'Est. Un nombre croissant de preuves a démontré différents niveaux d'inflammation entre les races, dans lesquelles les Asiatiques de l'Est semblent avoir le niveau d'inflammation le plus bas.

En résumé, les Asiatiques de l'Est semblent avoir un état moins prothrombotique que les Afro-Américains et les Caucasiens. Cette dernière observation peut expliquer pourquoi la population d'Asie de l'Est a un risque plus faible de survenue d'événements ischémiques et une propension plus élevée aux saignements pendant le traitement par clopidogrel après une ICP.

# Orientation future de la "thérapie antiplaquettaire basée sur l'ethnicité/le phénotype" Deux essais cliniques prospectifs à grande échelle (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] and PLATelet Inhibition and Patient Outcomes [PLATO])30,31 évaluant l'efficacité clinique et l'innocuité des puissants inhibiteurs des récepteurs P2Y12 (prasugrel et ticagrelor) chez les patients atteints de SCA ont démontré la supériorité d'une forte inhibition plaquettaire pour prévenir la survenue d'événements ischémiques par rapport au traitement par clopidogrel. Cependant, les données cliniques récentes du « monde réel » de la population occidentale ont montré que les patients atteints de SCA avec LPR (environ 30 % de la cohorte totale) ont un risque accru d'hémorragie grave (par ex. 15,5 % d'hémorragies mineures et majeures TIMI pendant 1 an de traitement par le prasugrel). À l'ère des puissants inhibiteurs des récepteurs P2Y12, le concept de LPR et la maîtrise du risque de saignement peuvent être la cible émergente dans le domaine de la recherche sur les plaquettes.

Étant donné que PLATO et TRITON TIMI-38 ont recruté un nombre limité d'Asiatiques (~ 3% de la cohorte totale), il est difficile de tirer des conclusions fiables quant à savoir si ces puissants inhibiteurs des récepteurs P2Y12 apporteront des avantages similaires aux Asiatiques de l'Est par rapport aux autres races. Comme mentionné ci-dessus, les Asiatiques de l'Est peuvent avoir un risque intrinsèquement réduit de thrombose artérielle conduisant à une zone thérapeutique accrue de réactivité plaquettaire par rapport aux Caucasiens. Comme la plupart des médicaments cardiovasculaires, il existe des différences interethniques marquées dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du prasugrel. L'exposition au métabolite actif et à l'inhibition plaquettaire pendant le traitement par le prasugrel était plus élevée chez les Asiatiques de l'Est, y compris les populations chinoises, japonaises et coréennes, que chez les Caucasiens, même après ajustement en fonction du poids corporel. Dans une étude pharmacodynamique récente incluant des Coréens porteurs d'un stent, une dose de 10 mg/j de prasugrel a atteint le niveau de PRU le plus faible par rapport à 5 mg/j de prasugrel et 75 mg/j de clopidogrel (80,1 ± 45,9 vs 163,1 ± 61,2 vs 214,0 ± 69,1, p < 0,001). Environ les deux tiers du groupe de prasugrel à 10 mg/j répondaient aux critères de LPR (≤ 94 PRU), ce qui peut confirmer que 10 mg/j de prasugrel est si fort qu'il augmente le risque d'hémorragie grave chez la plupart des Asiatiques de l'Est.

Pris ensemble, le dosage optimal des régimes antiplaquettaires et le niveau inhibiteur de la voie cible peuvent différer entre les races. Chez les Asiatiques de l'Est avec moins de thrombogénicité, une inhibition excessive de la fonction plaquettaire par de puissants inhibiteurs des récepteurs P2Y12 peut augmenter considérablement le risque d'hémorragie grave sans protection contre la survenue d'un événement ischémique post-ICP. Par conséquent, des investigations spécifiques chez les Asiatiques de l'Est sont nécessaires avant de pouvoir appliquer les recommandations occidentales pour un nouveau traitement antiplaquettaire dans l'ancienne population. Il est temps d'envisager le changement de paradigme d'une "taille unique" à une "thérapie antiplaquettaire basée sur l'ethnicité/le phénotype". Nous avons conçu l'étude A-MATCH pour couvrir ce besoin non satisfait de garantir l'efficacité et la sécurité cliniques chez les Asiatiques de l'Est avec moins de thrombogénicité.