Dose fissa vs. dose di PrAsugrel basata sul fenotipo per CORRISPONDERE alla zona terapeutica negli asiatici con sindrome coronarica acuta

La combinazione di clopidogrel e aspirina è stata la strategia di trattamento cardine per prevenire eventi ischemici in un ampio spettro di pazienti con malattia coronarica ad alto rischio. Molteplici linee di evidenza hanno dimostrato che i pazienti che hanno una scarsa risposta o che hanno un'elevata reattività piastrinica al clopidogrel (HPR) all'adenosina difosfato (ADP) sono a maggior rischio di insorgenza di eventi ischemici post-intervento coronarico percutaneo (PCI). Un documento di consenso ha suggerito i cutoff di HPR determinati da vari test di funzionalità piastrinica da utilizzare per la terapia antipiastrinica personalizzata. Inoltre, diversi studi clinici hanno riportato che i pazienti con bassa reattività piastrinica durante il trattamento (LPR) possono essere correlati a un aumento del rischio di sanguinamento grave dopo PCI.

Sebbene molteplici fattori di rischio coronarico possano influenzare la risposta al clopidogrel, l'allele di perdita di funzione del citocromo P450 (CYP) 2C19 è un componente importante nel determinare il livello di reattività piastrinica e la prevalenza dell'HPR durante il trattamento con clopidogrel. Esistono più alleli CYP2C19 associati alla perdita di funzione (*2-*8) ed esistono differenze interetniche nella presenza di alleli con perdita di funzione (Tabella 1).4 Circa il 30% dei caucasici è portatore dell'allele con perdita di funzione CYP2C19 e la stragrande maggioranza porta l'allele *2. Tuttavia, circa il 65% degli asiatici orientali è portatore dell'allele con perdita di funzione CYP2C19; ~50% porta l'allele *2 e il resto porta l'allele *3. Inoltre, l'influenza dell'allele CYP2C19*3 sulla risposta antipiastrinica al clopidogrel sembra maggiore rispetto all'allele CYP2C19*2.6 È stato suggerito che l'elevata prevalenza del portatore dell'allele con perdita di funzione CYP2C19 negli asiatici orientali possa spiegare la maggiore prevalenza di HPR durante il trattamento con clopidogrel (almeno il 40% durante la somministrazione della dose standard).

Tuttavia, nonostante la maggiore prevalenza di HPR, numerosi studi clinici prospettici e dati di registro hanno dimostrato che gli asiatici orientali hanno tassi simili o addirittura inferiori di occorrenza di eventi ischemici post-PCI durante la terapia con clopidogrel rispetto ai caucasici: il "paradosso dell'Asia orientale". Curiosamente, gli studi sugli asiatici orientali trattati con PCI hanno riportato cutoff HPR più elevati rispetto ai cutoff HPR ottenuti dalla popolazione occidentale (252,5-288 contro 208-235 unità di reazione P2Y12 [PRU] mediante il test VerifyNow P2Y12). Il livello e il contributo relativo dell'HPR al verificarsi di eventi ischemici post-stenting negli asiatici orientali possono differire dalla popolazione occidentale.

Anche se gli asiatici orientali hanno mostrato il basso livello di inibizione piastrinica durante il trattamento con clopidogrel, il rischio associato di sanguinamento grave post-PCI negli asiatici orientali è stato più alto rispetto ad altre razze nel CHSRISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance ) studio.16 Inoltre, il limite suggerito di LPR nei coreani trattati con PCI è apparso più alto rispetto a quello dei caucasici (ad es. Indice VASP-P 30% contro 17%). Presi insieme, gli asiatici orientali possono avere un rischio intrinsecamente ridotto di trombosi arteriosa che porta a una maggiore zona terapeutica di reattività piastrinica all'ADP rispetto ai caucasici (l'aumento dei valori limite di LPR e HPR).

# Ci sono differenze etniche nella trombogenesi? La trombosi arteriosa è ricca di piastrine e si sovrappone a lesioni aterosclerotiche rotte e infiammate.18 Tuttavia, studi sperimentali suggeriscono che la trombosi arteriosa e venosa sono processi finemente regolati che coinvolgono un'interazione altamente complessa tra piastrine e altre cellule del sangue, proteine ​​plasmatiche solubili e la parete del vaso.18,19 Le associazioni convincenti della trombosi arteriosa al sistema di coagulazione e all'infiammazione sono state ripetutamente dimostrate in molteplici studi clinici: fibrinogeno, mutazioni del gene del fattore V di Leiden (G1691A) e della protrombina G20210A, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (CRP) e così via.

Ad oggi, non ci sono prove certe che suggeriscano che esistano differenze nella funzione piastrinica intrinseca tra le razze. Tuttavia, ci sono numerosi dati che suggeriscono differenze interetniche nella coagulazione, nell'attività fibrinolitica e nell'infiammazione. Diversi studi clinici basati sulla popolazione hanno riportato diverse incidenze di tromboembolia venosa (TEV) tra le razze.23,24 Nella maggior parte degli studi, i pazienti di origine asiatica sembrano avere un tasso di TEV inferiore rispetto ad altre razze. È stato anche dimostrato che la prevalenza della trombosi arteriosa aumenta nella razza nera rispetto alla razza non nera. Questa disparità tra le razze è stata parzialmente spiegata da fattori di rischio genetici.24 Nello studio Multi-ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) che ha valutato più fattori emostatici e marcatori di attivazione endoteliale plasmatica in individui che vivono negli Stati Uniti, gli afroamericani avevano generalmente il profilo endoteliale più trombogenico e disfunzionale, seguiti da ispanici e caucasici con livelli simili, e infine gli asiatici orientali. Un numero crescente di prove ha dimostrato diversi livelli di infiammazione tra le razze, in cui gli asiatici orientali sembrano avere il livello più basso di infiammazione.

In sintesi, gli asiatici orientali sembrano avere uno stato meno protrombotico rispetto agli afroamericani e ai caucasici. Quest'ultima osservazione può spiegare perché la popolazione dell'Asia orientale ha un minor rischio di insorgenza di eventi ischemici e una maggiore propensione al sanguinamento durante il trattamento con clopidogrel dopo PCI.

# Direzione futura della "terapia antipiastrinica basata su etnia/fenotipo" Due studi clinici prospettici su larga scala (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] e PLATelet Inhibition and Patient Outcomes [PLATO])30,31 la valutazione dell'efficacia clinica e della sicurezza di potenti inibitori del recettore P2Y12 (prasugrel e ticagrelor) nei pazienti con SCA ha dimostrato la superiorità di una forte inibizione piastrinica per prevenire l'insorgenza di eventi ischemici rispetto al trattamento con clopidogrel. Tuttavia, i recenti dati clinici del "mondo reale" della popolazione occidentale hanno dimostrato che i pazienti con SCA con LPR (circa il 30% della coorte totale) hanno un rischio maggiore di sanguinamento grave (ad es. 15,5% del TIMI minore più sanguinamento maggiore durante il trattamento con prasugrel di 1 anno). Nell'era dei potenti inibitori del recettore P2Y12, il concetto di LPR e il superamento del rischio di sanguinamento possono essere l'obiettivo emergente nel campo della ricerca sulle piastrine.

Poiché PLATO e TRITON TIMI-38 hanno arruolato un numero limitato di asiatici (~ 3% della coorte totale), è difficile trarre conclusioni affidabili sul fatto che questi potenti inibitori del recettore P2Y12 forniscano benefici simili negli asiatici orientali rispetto ad altre razze. Summenzionato, gli asiatici orientali possono avere un rischio intrinsecamente ridotto di trombosi arteriosa che porta a una maggiore zona terapeutica di reattività piastrinica rispetto ai caucasici. Come la maggior parte dei farmaci cardiovascolari, esistono marcate differenze interetniche nella farmacocinetica e nella farmacodinamica del prasugrel. L'esposizione del metabolita attivo e dell'inibizione piastrinica durante il trattamento con prasugrel è risultata più elevata nelle popolazioni dell'Asia orientale, comprese le popolazioni cinesi, giapponesi e coreane rispetto ai caucasici, anche dopo l'aggiustamento per il peso corporeo. In un recente studio di farmacodinamica che includeva coreani con stent, 10 mg/die di prasugrel hanno raggiunto il livello più basso di PRU rispetto a 5 mg/die di prasugrel e 75 mg/die di clopidogrel (80,1 ± 45,9 vs. 163,1 ± 61,2 vs. 214,0 ± 69,1, p<0,001). Circa due terzi del gruppo 10 mg/die di prasugrel soddisfacevano i criteri di LPR (≤ 94 PRU), il che può supportare che 10 mg/die di prasugrel sono così forti da aumentare il rischio di gravi emorragie nella maggior parte degli asiatici orientali.

Presi insieme, il dosaggio ottimale dei regimi antipiastrinici e il livello inibitorio della via target possono differire tra le razze. Negli asiatici orientali con minore trombogenicità, l'eccessiva inibizione della funzione piastrinica da parte di potenti inibitori del recettore P2Y12 può aumentare notevolmente il rischio di sanguinamento grave senza protezione contro il verificarsi di eventi ischemici post-PCI. Pertanto, sono necessarie indagini dedicate negli asiatici orientali prima di poter applicare le raccomandazioni occidentali per una nuova terapia antipiastrinica nella popolazione precedente. È giunto il momento di considerare il cambio di paradigma da "taglia unica" a "terapia antipiastrinica basata su etnia/fenotipo". Abbiamo progettato lo studio A-MATCH per coprire questa esigenza insoddisfatta di garantire efficacia clinica e sicurezza negli asiatici orientali con minore trombogenicità.