Fastdosis vs. fænotypebaseret PrAsugrel-dosis, der matcher den terapeutiske zone hos asiater med akut koronarsyndrom

Kombinationen af ​​clopidogrel og aspirin har været den vigtigste behandlingsstrategi for at forhindre iskæmiske hændelser hos et bredt spektrum af patienter med højrisiko koronararteriesygdom. Flere evidenslinjer har vist, at patienter, der responderer dårligt, eller som har høj on-clopidogrel trombocytreaktivitet (HPR) over for adenosindiphosphat (ADP), har øget risiko for post-perkutan koronar intervention (PCI) iskæmisk hændelse. Et konsensuspapir foreslog afskæringerne af HPR bestemt ved forskellige blodpladefunktionstests, der skulle bruges til personlig antiblodpladebehandling. Derudover har flere kliniske undersøgelser rapporteret, at patienter med lav trombocytreaktivitet (LPR) under behandling kan relateres til øget risiko for alvorlig blødning efter PCI.

Selvom flere koronare risikofaktorer kan påvirke responset på clopidogrel, er cytochrom P450 (CYP) 2C19 funktionstabsallelen en vigtig komponent i bestemmelsen af ​​niveauet af trombocytreaktivitet og prævalensen af ​​HPR under behandling med clopidogrel. Der er flere CYP2C19-alleler forbundet med funktionstab (*2-*8), og der eksisterer interetniske forskelle i alleltransport med tab af funktion (tabel 1).4 Ca. 30% af kaukasiere er CYP2C19-tab-af-funktion allel-bærere, hvor langt de fleste bærer *2-allelen. Imidlertid bærer ~ 65% af østasiatere CYP2C19-tab-af-funktion allelen; ~50 % bærer *2-allelen og resten bærer *3-allelen. Ydermere synes indflydelsen af ​​CYP2C19*3-allelen på trombocythæmmende respons på clopidogrel større sammenlignet med CYP2C19*2-allelen.6 Det er blevet foreslået, at den høje forekomst af CYP2C19-tab af funktions-alleltransport hos østasiatere kan forklare den højere forekomst af HPR under clopidogrel-behandling (mindst 40 % under standarddosisadministration).

På trods af den højere forekomst af HPR har adskillige prospektive kliniske undersøgelser og registerdata vist, at østasiatere har lignende eller endnu lavere forekomster af post-PCI iskæmisk hændelse under clopidogrel-behandling sammenlignet med kaukasiere - det "østasiatiske paradoks". Spændende nok har undersøgelser i PCI-behandlede østasiater rapporteret højere HPR-cutoffs sammenlignet med HPR-cutoffs opnået fra den vestlige befolkning (252,5-288 vs. 208-235 P2Y12-reaktionsenheder [PRU] ved VerifyNow P2Y12-analysen). Niveauet og det relative bidrag af HPR til post-stenting af iskæmisk hændelse hos østasiatere kan afvige fra den vestlige befolkning.

Selvom østasiatere har vist det lave niveau af blodpladehæmning under behandling med clopidogrel, var den ledsagende risiko for post-PCI alvorlig blødning hos østasiater højest sammenlignet med andre racer i CHSRISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Iskæmisk Stabilization, Management, and Avoidance) ) undersøgelse.16 Desuden syntes den foreslåede afskæring af LPR hos PCI-behandlede koreanere højere sammenlignet med den hos kaukasiere (f.eks. VASP-P indeks 30 % vs. 17 %). Tilsammen kan østasiater have en iboende reduceret risiko for arteriel trombose, hvilket fører til en øget terapeutisk zone af blodpladereaktivitet over for ADP sammenlignet med kaukasiere (de øgede cutoffs af LPR og HPR).

# Er der etniske forskelle i trombogenicitet? Arteriel trombose er blodpladerig og overlejret på sprængte og betændte aterosklerotiske læsioner.18 Eksperimentelle undersøgelser tyder dog på, at arteriel og venøs trombose er fint regulerede processer, der involverer et meget komplekst samspil mellem blodplader og andre blodceller, opløselige plasmaproteiner og karvæggen.18,19 De overbevisende associationer mellem arteriel trombose og koagulationssystem og inflammation er gentagne gange blevet påvist i flere kliniske forsøg: fibrinogen, faktor V Leiden (G1691A) og prothrombin G20210A genmutationer, højfølsomt C-reaktivt protein (CRP) og så videre.

Til dato er der ingen sikker evidens, der tyder på, at forskelle i iboende blodpladefunktion eksisterer mellem racer. Imidlertid er der talrige data, der tyder på inter-etniske forskelle i koagulation, fibrinolytisk aktivitet og inflammation. Adskillige populationsbaserede kliniske forsøg har rapporteret forskellige forekomster af venøs tromboemboli (VTE) på tværs af racer.23,24 I de fleste undersøgelser synes patienter af asiatisk afstamning at have en lavere frekvens af VTE end andre racer. Forekomsten af ​​arteriel trombose har også vist sig at stige hos sort race sammenlignet med ikke-sort race. Denne forskel mellem racerne er delvist blevet forklaret af genetiske risikofaktorer.24 I den multietniske undersøgelse af aterosklerose (MESA), der evaluerede flere hæmostatiske faktorer og plasmaendotelaktiveringsmarkører hos individer, der bor i USA, havde afroamerikanere generelt den mest trombogene og dysfunktionelle endotelprofil, efterfulgt af latinamerikanere og kaukasiere med lignende niveauer, og endelig østasiater. En voksende mængde af beviser har påvist forskellige niveauer af inflammation mellem racerne, hvor østasiater ser ud til at have det laveste niveau af inflammation.

Sammenfattende ser østasiater ud til at have en mindre protrombotisk tilstand sammenlignet med afroamerikanere og kaukasiere. Sidstnævnte observation kan forklare, hvorfor den østasiatiske befolkning har en lavere risiko for forekomst af iskæmisk hændelse og en højere tilbøjelighed til blødning under clopidogrel-behandling efter PCI.

# Fremtidig retning af "etnicitet/fænotype-baseret antitrombocytterapi" To store, prospektive kliniske forsøg (forsøg til at vurdere forbedringer i terapeutiske resultater ved at optimere blodpladehæmning med Prasugrel-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] og PLATelet-hæmning og patientudfaldshæmning [PLATO])30,31, der evaluerede den kliniske effekt og sikkerhed af potente P2Y12-receptorhæmmere (prasugrel og ticagrelor) hos ACS-patienter viste overlegenheden af ​​stærk trombocythæmning til at forhindre forekomsten af ​​iskæmiske hændelser sammenlignet med behandling med clopidogrel. Imidlertid har de seneste kliniske data fra den "virkelige verden" fra den vestlige befolkning vist, at ACS-patienter med LPR (ca. 30% af den samlede kohorte) har den øgede risiko for alvorlig blødning (f.eks. 15,5 % af TIMI minor plus større blødninger under 1-årig prasugrel-behandling). I en tid med potente P2Y12-receptorhæmmere kan konceptet med LPR og overvindelse af risikoen for blødning være det nye mål inden for blodpladeforskning.

Fordi PLATO og TRITON TIMI-38 indskrev et begrænset antal asiater (~3% af den samlede kohorte), er det vanskeligt at drage pålidelige konklusioner om hvorvidt disse potente P2Y12-receptorhæmmere vil give lignende fordele hos østasiater sammenlignet med andre racer. Ovennævnte kan østasiater have en iboende reduceret risiko for arteriel trombose, hvilket fører til en øget terapeutisk zone med blodpladereaktivitet sammenlignet med kaukasiere. Som de fleste kardiovaskulære lægemidler eksisterer der markante interetniske forskelle i farmakokinetik og farmakodynamik af prasugrel. Eksponering af den aktive metabolit og blodpladehæmning under prasugrel-behandling var højere hos østasiatere inklusive kinesiske, japanske og koreanske befolkninger sammenlignet med kaukasiere, selv efter justering for kropsvægt. I et nyligt farmakodynamisk studie, inklusive stenterede koreanere, opnåede en 10 mg/d prasugrel det laveste niveau af PRU sammenlignet med 5 mg/d prasugrel og 75 mg/d clopidogrel (80,1 ± 45,9 vs. 163,1 ± 61,2 vs. 214. ± 69,1, p < 0,001). Omkring to tredjedele af 10 mg/d prasugrel-gruppen opfyldte kriterierne for LPR (≤ 94 PRU), hvilket kan understøtte, at 10 mg/d prasugrel er så stærkt, at det øger risikoen for alvorlig blødning i de fleste østasiater.

Tilsammen kan den optimale dosis af trombocythæmmende regimer og det hæmmende niveau af målvejen variere mellem racerne. Hos østasiatere med mindre trombogenicitet kan overdreven hæmning af blodpladefunktionen af ​​potente P2Y12-receptorhæmmere markant øge risikoen for alvorlig blødning uden beskyttelse mod post-PCI iskæmisk hændelse. Derfor er dedikerede undersøgelser i østasiater påkrævet, før vi kan anvende vestlige anbefalinger til ny trombocythæmmende behandling i den tidligere befolkning. Det er på tide at overveje paradigmeskiftet fra "one size fits all" til "etnicitet/fænotype-baseret antitrombocytterapi". Vi designede A-MATCH-studiet til at dække dette udækkede behov for at garantere klinisk effekt og sikkerhed hos østasiatere med mindre trombogenicitet.