Fixdosis vs. Phänotyp-basierte PrAsugrel-Dosis zur Anpassung an die therapeutische Zone bei Asiaten mit akutem Koronarsyndrom

Die Kombination von Clopidogrel und Aspirin war die Hauptbehandlungsstrategie, um ischämische Ereignisse bei einem breiten Spektrum von Patienten mit koronarer Herzkrankheit mit hohem Risiko zu verhindern. Mehrere Beweislinien haben gezeigt, dass Patienten mit schlechtem Ansprechen oder hoher Thrombozytenreaktivität (HPR) auf Adenosindiphosphat (ADP) unter Clopidogrel ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ischämischer Ereignisse nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) haben. Ein Konsenspapier schlug vor, die durch verschiedene Thrombozytenfunktionstests bestimmten Grenzwerte von HPR für eine personalisierte Thrombozytenaggregationshemmung zu verwenden. Darüber hinaus haben mehrere klinische Studien berichtet, dass Patienten mit niedriger Thrombozytenreaktivität (LPR) während der Behandlung mit einem erhöhten Risiko für schwere Blutungen nach PCI in Verbindung gebracht werden können.

Obwohl mehrere koronare Risikofaktoren das Ansprechen auf Clopidogrel beeinflussen können, ist das Cytochrom P450 (CYP) 2C19 Loss-of-Function-Allel eine Hauptkomponente bei der Bestimmung der Thrombozytenreaktivität und der Prävalenz von HPR während der Clopidogrel-Behandlung. Es gibt mehrere CYP2C19-Allele, die mit Funktionsverlust in Verbindung gebracht werden (*2-*8), und es gibt interethnische Unterschiede bei der Übertragung von Funktionsverlust-Allelen (Tabelle 1).4 Ungefähr 30 % der Kaukasier sind CYP2C19-Loss-of-Function-Allelträger, wobei die überwiegende Mehrheit das *2-Allel trägt. Allerdings tragen ~ 65 % der Ostasiaten das CYP2C19-Funktionsverlust-Allel; ~50 % tragen das Allel *2 und der Rest das Allel *3. Darüber hinaus scheint der Einfluss des CYP2C19*3-Allels auf die thrombozytenaggregationshemmende Reaktion auf Clopidogrel im Vergleich zum CYP2C19*2-Allel größer zu sein.6 Es wurde vermutet, dass die hohe Prävalenz des CYP2C19-Funktionsverlustallels bei Ostasiaten die höhere Prävalenz von HPR während der Clopidogrel-Behandlung erklären könnte (mindestens 40 % während der Verabreichung der Standarddosis).

Trotz der höheren Prävalenz von HPR haben jedoch zahlreiche prospektive klinische Studien und Registerdaten gezeigt, dass Ostasiaten während der Clopidogrel-Therapie im Vergleich zu Kaukasiern ähnliche oder sogar niedrigere Raten des Auftretens ischämischer Ereignisse nach PCI aufweisen – das „ostasiatische Paradoxon“. Interessanterweise haben Studien an PCI-behandelten Ostasiaten höhere HPR-Cutoffs im Vergleich zu HPR-Cutoffs der westlichen Bevölkerung gemeldet (252,5-288 vs. 208-235 P2Y12-Reaktionseinheiten [PRU] durch den VerifyNow P2Y12-Assay). Das Ausmaß und der relative Beitrag von HPR zum Auftreten von ischämischen Ereignissen nach dem Stenting bei Ostasiaten können sich von der westlichen Bevölkerung unterscheiden.

Obwohl Ostasiaten während der Clopidogrel-Behandlung ein geringes Maß an Thrombozytenhemmung gezeigt haben, war das begleitende Risiko schwerer Blutungen nach der PCI bei Ostasiaten am höchsten im Vergleich zu anderen Rassen in der CHSRISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance ) Studie.16 Darüber hinaus schien der vorgeschlagene LPR-Grenzwert bei PCI-behandelten Koreanern höher zu sein als bei Kaukasiern (z. VASP-P-Index 30 % vs. 17 %). Zusammengenommen haben Ostasiaten im Vergleich zu Kaukasiern möglicherweise ein intrinsisch reduziertes Risiko für arterielle Thrombosen, was zu einer erhöhten therapeutischen Zone der Thrombozytenreaktivität auf ADP führt (die erhöhten Grenzwerte von LPR und HPR).

# Gibt es ethnische Unterschiede in der Thrombogenität? Arterielle Thrombose ist reich an Blutplättchen und überlagert rupturierte und entzündete atherosklerotische Läsionen.18 Experimentelle Studien deuten jedoch darauf hin, dass arterielle und venöse Thrombosen fein regulierte Prozesse sind, die ein hochkomplexes Zusammenspiel zwischen Blutplättchen und anderen Blutzellen, löslichen Plasmaproteinen und der Gefäßwand umfassen.18,19 Die überzeugenden Assoziationen von arterieller Thrombose mit Gerinnungssystem und Entzündung wurden wiederholt in mehreren klinischen Studien nachgewiesen: Fibrinogen, Faktor V Leiden (G1691A) und Prothrombin G20210A Genmutationen, hochempfindliches C-reaktives Protein (CRP) und so weiter.

Bis heute gibt es keine eindeutigen Beweise dafür, dass Unterschiede in der intrinsischen Blutplättchenfunktion zwischen den Rassen bestehen. Es gibt jedoch zahlreiche Daten, die auf interethnische Unterschiede in Gerinnung, fibrinolytischer Aktivität und Entzündung hindeuten. Mehrere bevölkerungsbezogene klinische Studien haben über unterschiedliche Inzidenzen von venösen Thromboembolien (VTE) bei verschiedenen Rassen berichtet.23,24 In den meisten Studien scheinen Patienten asiatischer Abstammung eine niedrigere VTE-Rate zu haben als andere Rassen. Es wurde auch gezeigt, dass die Prävalenz arterieller Thrombosen bei schwarzen Rassen im Vergleich zu nicht-schwarzen Rassen zunimmt. Dieser Unterschied zwischen den Rassen wurde teilweise durch genetische Risikofaktoren erklärt.24 In der Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)-Studie, in der mehrere hämostatische Faktoren und Plasma-Endothel-Aktivierungsmarker bei in den USA lebenden Personen bewertet wurden, hatten Afroamerikaner im Allgemeinen das thrombogenste und dysfunktionellste Endothelprofil, gefolgt von Hispanics und Kaukasiern mit ähnlichen Werten schließlich Ostasiaten. Eine wachsende Zahl von Beweisen hat unterschiedliche Entzündungsniveaus zwischen den Rassen gezeigt, wobei Ostasiaten das niedrigste Entzündungsniveau zu haben scheinen.

Zusammenfassend scheinen Ostasiaten im Vergleich zu Afroamerikanern und Kaukasiern einen weniger prothrombotischen Zustand zu haben. Die letztgenannte Beobachtung könnte erklären, warum die ostasiatische Bevölkerung ein geringeres Risiko für das Auftreten ischämischer Ereignisse und eine höhere Blutungsneigung während der Clopidogrel-Behandlung nach PCI hat.

# Zukünftige Ausrichtung der „Ethnizitäts-/Phänotyp-basierten Antithrombozytentherapie“ Zwei groß angelegte, prospektive klinische Studien (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] und PLATelet Inhibition and Patient Outcomes [PLATO])30,31 bei der Untersuchung der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit potenter P2Y12-Rezeptor-Inhibitoren (Prasugrel und Ticagrelor) bei ACS-Patienten zeigte die Überlegenheit einer starken Thrombozytenhemmung zur Verhinderung des Auftretens ischämischer Ereignisse im Vergleich zur Behandlung mit Clopidogrel. Die jüngsten klinischen Daten aus der „realen Welt“ aus der westlichen Bevölkerung haben jedoch gezeigt, dass ACS-Patienten mit LPR (etwa 30 % der Gesamtkohorte) ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen (z. 15,5 % der TIMI-Minor-Plus-Major-Blutungen während der 1-jährigen Prasugrel-Behandlung). Im Zeitalter der potenten P2Y12-Rezeptor-Inhibitoren könnte das Konzept der LPR und die Überwindung des Blutungsrisikos das aufstrebende Ziel auf dem Gebiet der Thrombozytenforschung sein.

Da für PLATO und TRITON TIMI-38 eine begrenzte Anzahl von Asiaten (ca. 3 % der Gesamtkohorte) rekrutiert wurde, ist es schwierig, verlässliche Schlussfolgerungen darüber zu ziehen, ob diese potenten P2Y12-Rezeptor-Inhibitoren bei Ostasiaten im Vergleich zu anderen Rassen ähnliche Vorteile bieten werden. Wie oben erwähnt, können Ostasiaten im Vergleich zu Kaukasiern ein intrinsisch verringertes Risiko einer arteriellen Thrombose haben, was zu einer erhöhten therapeutischen Zone der Thrombozytenreaktivität führt. Wie bei den meisten Herz-Kreislauf-Medikamenten bestehen deutliche interethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Prasugrel. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und die Hemmung der Blutplättchen während der Behandlung mit Prasugrel war bei Ostasiaten, einschließlich Chinesen, Japanern und Koreanern, höher als bei Kaukasiern, selbst nach Anpassung an das Körpergewicht. In einer kürzlich durchgeführten pharmakodynamischen Studie, an der Koreaner mit Stents teilnahmen, erreichte eine Dosis von 10 mg/d Prasugrel den niedrigsten PRU-Spiegel im Vergleich zu 5 mg/d Prasugrel und 75 mg/d Clopidogrel (80,1 ± 45,9 vs. 163,1 ± 61,2 vs. 214,0). ± 69,1, p < 0,001). Etwa zwei Drittel der 10 mg/Tag Prasugrel-Gruppe erfüllten die LPR-Kriterien (≤ 94 PRU), was unterstützen kann, dass 10 mg/Tag Prasugrel so stark ist, dass es das Risiko schwerer Blutungen bei den meisten Ostasiaten erhöht.

Zusammengenommen können sich die optimale Dosierung von Thrombozytenaggregationshemmern und das Hemmniveau des Zielwegs zwischen den Rassen unterscheiden. Bei Ostasiaten mit geringerer Thrombogenität kann eine übermäßige Hemmung der Thrombozytenfunktion durch potente P2Y12-Rezeptor-Inhibitoren das Risiko schwerer Blutungen ohne Schutz vor dem Auftreten ischämischer Ereignisse nach PCI deutlich erhöhen. Daher sind spezielle Untersuchungen bei Ostasiaten erforderlich, bevor wir westliche Empfehlungen für neuartige Thrombozytenaggregationshemmer bei der erstgenannten Bevölkerung anwenden können. Es ist an der Zeit, über den Paradigmenwechsel von „one size fits all“ zu „Ethnizitäts-/Phänotyp-basierter Thrombozytenaggregationshemmung“ nachzudenken. Wir haben die A-MATCH-Studie entwickelt, um diesen ungedeckten Bedarf abzudecken, um die klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Ostasiaten mit geringerer Thrombogenität zu gewährleisten.