Фиксированная доза по сравнению с дозой PrAsugrel на основе фенотипа для СООТВЕТСТВИЯ терапевтической зоне у азиатов с острым коронарным синдромом

Комбинация клопидогреля и аспирина была основной стратегией лечения для предотвращения ишемических событий у широкого спектра пациентов с ишемической болезнью сердца высокого риска. Многочисленные доказательства продемонстрировали, что пациенты с плохим ответом на терапию клопидогрелом или с высокой реактивностью тромбоцитов (РТР) на аденозиндифосфат (АДФ) подвержены повышенному риску возникновения ишемических событий после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). В консенсусном документе предложено использовать пороговые значения HPR, определенные с помощью различных тестов функции тромбоцитов, для персонализированной антитромбоцитарной терапии. Кроме того, в нескольких клинических исследованиях сообщалось, что пациенты с низкой реактивностью тромбоцитов (LPR) во время лечения могут быть связаны с повышенным риском серьезных кровотечений после ЧКВ.

Хотя на ответ на клопидогрел могут влиять многочисленные факторы коронарного риска, аллель потери функции цитохрома P450 (CYP) 2C19 является основным компонентом, определяющим уровень реактивности тромбоцитов и распространенность HPR во время лечения клопидогрелом. Существует несколько аллелей CYP2C19, связанных с потерей функции (*2-*8), и существуют межэтнические различия в носительстве аллеля потери функции (таблица 1).4 Приблизительно 30% представителей европеоидной расы являются носителями аллеля потери функции CYP2C19, при этом подавляющее большинство несут аллель *2. Однако ~ 65% выходцев из Восточной Азии несут аллель потери функции CYP2C19; ~ 50% несут аллель *2, а остальные несут аллель *3. Более того, влияние аллеля CYP2C19*3 на антиагрегантный ответ на клопидогрел кажется более значительным по сравнению с аллелем CYP2C19*2.6 Было высказано предположение, что высокая распространенность носительства аллеля потери функции CYP2C19 у жителей Восточной Азии может объяснить более высокую распространенность HPR во время лечения клопидогрелом (по крайней мере, 40% при применении стандартной дозы).

Однако, несмотря на более высокую распространенность ГЛР, многочисленные проспективные клинические исследования и данные регистров показали, что у жителей Восточной Азии частота возникновения ишемических событий после ЧКВ во время терапии клопидогрелом аналогична или даже ниже, чем у представителей европеоидной расы - «восточноазиатский парадокс». Интересно, что исследования у выходцев из Восточной Азии, получавших ЧКВ, показали более высокие пороговые значения HPR по сравнению с пороговыми значениями HPR, полученными в западном населении (252,5–288 против 208–235 реакционных единиц P2Y12 [PRU] по данным анализа VerifyNow P2Y12). Уровень и относительный вклад HPR в возникновение ишемических событий после стентирования у выходцев из Восточной Азии может отличаться от западного населения.

Несмотря на то, что выходцы из Восточной Азии показали низкий уровень ингибирования тромбоцитов при лечении клопидогрелом, сопутствующий риск серьезного кровотечения после ЧКВ у выходцев из Восточной Азии был самым высоким по сравнению с другими расами в CHSRISMA (Клопидогрел для высокого атеротромботического риска и стабилизации ишемии, лечения и профилактики). ) учеба.16 Более того, предполагаемое пороговое значение LPR у корейцев, получавших PCI, оказалось выше, чем у европеоидов (например, Индекс ВАСП-П 30% против 17%). В совокупности жители Восточной Азии могут иметь изначально сниженный риск артериального тромбоза, что приводит к увеличению терапевтической зоны реактивности тромбоцитов на АДФ по сравнению с выходцами из европеоидной расы (повышенные пороговые значения LPR и HPR).

# Имеются ли этнические различия в тромбогенности? Артериальный тромбоз богат тромбоцитами и накладывается на разорванные и воспаленные атеросклеротические поражения.18 Однако экспериментальные исследования показывают, что артериальный и венозный тромбоз являются тонко регулируемыми процессами, включающими очень сложное взаимодействие между тромбоцитами и другими клетками крови, растворимыми белками плазмы и сосудистой стенкой.18,19 Убедительные связи артериального тромбоза со свертывающей системой и воспалением неоднократно демонстрировались в многочисленных клинических исследованиях: фибриноген, мутации генов фактора V Лейдена (G1691A) и протромбина G20210A, высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ) и так далее.

На сегодняшний день нет определенных доказательств того, что между расами существуют различия во внутренней функции тромбоцитов. Однако имеются многочисленные данные, свидетельствующие о межэтнических различиях в коагуляционной, фибринолитической активности и воспалении. В нескольких популяционных клинических исследованиях сообщалось о различной частоте венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у разных рас.23,24 В большинстве исследований у пациентов азиатского происхождения частота ВТЭ ниже, чем у представителей других рас. Также было показано, что распространенность артериального тромбоза увеличивается у представителей черной расы по сравнению с другими расами. Это неравенство между расами частично объясняется генетическими факторами риска.24 В исследовании Multi-ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), в котором оценивались множественные гемостатические факторы и маркеры активации эндотелия плазмы у лиц, живущих в США, афроамериканцы, как правило, имели наиболее тромбогенный и дисфункциональный эндотелиальный профиль, за ними следовали выходцы из Латинской Америки и европеоидной расы с аналогичными уровнями. наконец, жители Восточной Азии. Растущее количество доказательств демонстрирует разные уровни воспаления между расами, среди которых восточноазиатцы, по-видимому, имеют самый низкий уровень воспаления.

Таким образом, жители Восточной Азии, по-видимому, имеют менее протромботическое состояние по сравнению с афроамериканцами и европеоидами. Последнее наблюдение может объяснить, почему население Восточной Азии имеет более низкий риск возникновения ишемических событий и более высокую склонность к кровотечениям во время лечения клопидогрелом после ЧКВ.

# Будущее направление «антитромбоцитарной терапии на основе этнической принадлежности/фенотипа» Два крупномасштабных проспективных клинических испытания (испытание по оценке улучшения терапевтических результатов за счет оптимизации ингибирования тромбоцитов с помощью прасугрела-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] и ингибирования PLATelet и исходов для пациентов) [PLATO])30,31 оценка клинической эффективности и безопасности мощных ингибиторов рецепторов P2Y12 (прасугрел и тикагрелор) у пациентов с ОКС продемонстрировала превосходство сильного ингибирования тромбоцитов в предотвращении ишемических событий по сравнению с лечением клопидогрелом. Однако недавние клинические данные «реального мира» западного населения показали, что пациенты с ОКС с ФЛР (около 30% от общей когорты) имеют повышенный риск серьезных кровотечений (например, 15,5% малых и больших кровотечений по шкале TIMI в течение 1 года лечения прасугрелом). В эпоху мощных ингибиторов рецепторов P2Y12 концепция ФЛР и преодоление риска кровотечения могут стать новой целью в области исследований тромбоцитов.

Поскольку PLATO и TRITON TIMI-38 охватили ограниченное число азиатов (~ 3% от общей когорты), трудно сделать надежные выводы относительно того, будут ли эти мощные ингибиторы рецептора P2Y12 обеспечивать аналогичные преимущества у жителей Восточной Азии по сравнению с другими расами. Выше упоминалось, что выходцы из Восточной Азии могут иметь изначально сниженный риск артериального тромбоза, что приводит к увеличению терапевтической зоны реактивности тромбоцитов по сравнению с выходцами из европеоидной расы. Как и для большинства сердечно-сосудистых препаратов, существуют выраженные межэтнические различия в фармакокинетике и фармакодинамике прасугрела. Воздействие активного метаболита и ингибирование тромбоцитов во время лечения прасугрелом было выше у жителей Восточной Азии, включая китайцев, японцев и корейцев, по сравнению с европеоидами, даже после поправки на массу тела. В недавнем фармакодинамическом исследовании, включавшем стентированных корейцев, прасугрел в дозе 10 мг/сут достигал самого низкого уровня PRU по сравнению с прасугрелом в дозе 5 мг/сут и клопидогрелом в дозе 75 мг/сут (80,1 ± 45,9 против 163,1 ± 61,2 против 214,0). ± 69,1, р < 0,001). Около двух третей группы 10 мг/сутки прасугрела соответствовали критериям LPR (≤ 94 PRU), что может свидетельствовать о том, что 10 мг/сутки прасугрела настолько сильны, что повышают риск серьезного кровотечения у большинства жителей Восточной Азии.

В совокупности оптимальная дозировка антитромбоцитарных схем и уровень ингибирования целевого пути могут различаться между расами. У выходцев из Восточной Азии с меньшей тромбогенностью чрезмерное ингибирование функции тромбоцитов мощными ингибиторами рецепторов P2Y12 может заметно увеличить риск серьезных кровотечений без защиты от возникновения ишемических событий после ЧКВ. Следовательно, необходимы специальные исследования у жителей Восточной Азии, прежде чем мы сможем применить западные рекомендации по новой антитромбоцитарной терапии для прежнего населения. Настало время подумать о смене парадигмы от «один размер подходит всем» к «антитромбоцитарной терапии на основе этнической принадлежности/фенотипа». Мы разработали исследование A-MATCH, чтобы удовлетворить эту неудовлетворенную потребность гарантировать клиническую эффективность и безопасность у выходцев из Восточной Азии с меньшей тромбогенностью.