Fastdose vs. fenotypebasert PrAsugrel-dose som matcher terapeutisk sone hos asiater med akutt koronarsyndrom

Kombinasjonen av klopidogrel og aspirin har vært den viktigste behandlingsstrategien for å forhindre iskemiske hendelser hos et bredt spekter av pasienter med høyrisiko koronararteriesykdom. Flere bevis har vist at pasienter som responderer dårlig eller som har høy blodplatereaktivitet på klopidogrel (HPR) overfor adenosindifosfat (ADP) har økt risiko for post-perkutan koronar intervensjon (PCI) iskemisk hendelse. Et konsensusdokument foreslo avskjæringene for HPR bestemt av forskjellige blodplatefunksjonstester som skulle brukes til personlig tilpasset blodplatehemmende terapi. I tillegg har flere kliniske studier rapportert at pasienter med lav blodplatereaktivitet under behandling (LPR) kan relateres til økt risiko for alvorlig blødning etter PCI.

Selv om flere koronare risikofaktorer kan påvirke responsen på klopidogrel, er cytokrom P450 (CYP) 2C19-tap-av-funksjonsallelen en viktig komponent for å bestemme nivået av blodplatereaktivitet og prevalensen av HPR under behandling med klopidogrel. Det er flere CYP2C19 alleler assosiert med tap av funksjon (*2-*8), og interetniske forskjeller i tap av funksjon alleler eksisterer (tabell 1).4 Omtrent 30 % av kaukasiere er CYP2C19-allelbærere med tap av funksjon, og de aller fleste bærer *2-allelen. Imidlertid bærer ~ 65% av østasiatere CYP2C19 tap-av-funksjon allelen; ~50 % bærer *2-allelen og resten bærer *3-allelen. Videre virker påvirkningen av CYP2C19*3-allelen på antiplate-responsen på klopidogrel større sammenlignet med CYP2C19*2-allelen.6 Det har blitt antydet at den høye forekomsten av CYP2C19-tap-av-funksjon alleltransport hos østasiater kan forklare den høyere forekomsten av HPR under klopidogrelbehandling (minst 40 % under standarddoseadministrasjon).

Til tross for den høyere forekomsten av HPR, har imidlertid tallrike prospektive kliniske studier og registerdata vist at østasiater har lignende eller enda lavere forekomster av post-PCI iskemisk hendelse under klopidogrelbehandling sammenlignet med kaukasiere - det "østasiatiske paradokset". Interessant nok har studier i PCI-behandlede østasiater rapportert høyere HPR-cut-off sammenlignet med HPR-cut-offs oppnådd fra den vestlige befolkningen (252,5-288 vs. 208-235 P2Y12-reaksjonsenheter [PRU] ved VerifyNow P2Y12-analysen). Nivået og det relative bidraget til HPR til forekomst av iskemisk hendelse etter stenting hos østasiater kan avvike fra den vestlige befolkningen.

Selv om østasiater har vist det lave nivået av blodplatehemming under behandling med klopidogrel, var den medfølgende risikoen for alvorlig blødning etter PCI hos østasiater høyest sammenlignet med andre raser i CHSRISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) ) studie.16 Dessuten virket den foreslåtte grensen for LPR hos PCI-behandlede koreanere høyere sammenlignet med den hos kaukasiere (f. VASP-P-indeks 30 % vs. 17 %). Samlet kan østasiater ha en iboende redusert risiko for arteriell trombose som fører til en økt terapeutisk sone for blodplatereaktivitet mot ADP sammenlignet med kaukasiere (de økte cutoffs av LPR og HPR).

# Er det etniske forskjeller i trombogenesitet? Arteriell trombose er rik på blodplater og er lagt over sprukket og betente aterosklerotiske lesjoner.18 Eksperimentelle studier tyder imidlertid på at arteriell og venøs trombose er finregulerte prosesser som involverer et svært komplekst samspill mellom blodplater og andre blodceller, løselige plasmaproteiner og karveggen.18,19 De overbevisende assosiasjonene mellom arteriell trombose og koagulasjonssystem og betennelse har blitt demonstrert gjentatte ganger i flere kliniske studier: fibrinogen, faktor V Leiden (G1691A) og protrombin G20210A genmutasjoner, høysensitivt C-reaktivt protein (CRP) og så videre.

Til dags dato er det ingen sikre bevis som tyder på at det eksisterer forskjeller i iboende blodplatefunksjon mellom raser. Imidlertid er det mange data som tyder på interetniske forskjeller i koagulasjon, fibrinolytisk aktivitet og betennelse. Flere populasjonsbaserte kliniske studier har rapportert forskjellige forekomster av venøs tromboembolisme (VTE) på tvers av raser.23,24 I de fleste studier ser det ut til at pasienter av asiatisk avstamning har en lavere grad av VTE enn andre raser. Prevalens av arteriell trombose har også vist seg å øke hos svart rase sammenlignet med ikke-svart rase. Denne forskjellen mellom rasene har blitt delvis forklart av genetiske risikofaktorer.24 I studien Multi-ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) som evaluerte flere hemostatiske faktorer og plasmaendotelaktiveringsmarkører hos individer som bor i USA, hadde afroamerikanere generelt den mest trombogene og dysfunksjonelle endotelprofilen, etterfulgt av latinamerikanere og kaukasiere med lignende nivåer, og endelig østasiater. En voksende mengde bevis har vist ulike nivåer av betennelse mellom rasene, der østasiater ser ut til å ha det laveste nivået av betennelse.

Oppsummert ser østasiater ut til å ha en mindre protrombotisk tilstand sammenlignet med afroamerikanere og kaukasiere. Sistnevnte observasjon kan forklare hvorfor den østasiatiske befolkningen har lavere risiko for forekomst av iskemisk hendelse og en høyere tilbøyelighet til blødning under klopidogrelbehandling etter PCI.

# Fremtidig retning for "etnisitet/fenotype-basert antiplatelet terapi" To storskala, prospektive kliniske studier (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] and PLATelet-hemming og pasientutløpshemming [PLATO])30,31 som evaluerte den kliniske effekten og sikkerheten til potente P2Y12-reseptorhemmere (prasugrel og ticagrelor) hos ACS-pasienter demonstrerte overlegenheten til sterk blodplatehemming for å forhindre forekomsten av iskemiske hendelser sammenlignet med behandling med klopidogrel. Imidlertid har de nylige kliniske dataene fra den "virkelige verden" fra vestlig befolkning vist at ACS-pasienter med LPR (omtrent 30 % av total kohort) har økt risiko for alvorlig blødning (f.eks. 15,5 % av TIMI minor pluss større blødninger under 1-års prasugrel-behandling). I en tid med potente P2Y12-reseptorhemmere, kan konseptet med LPR og å overvinne risikoen for blødning være det nye målet innen blodplateforskning.

Fordi PLATO og TRITON TIMI-38 registrerte et begrenset antall asiater (~3% av total kohort), er det vanskelig å trekke pålitelige konklusjoner om hvorvidt disse potente P2Y12-reseptorhemmere vil gi lignende fordeler hos østasiater sammenlignet med andre raser. Ovennevnte kan østasiater ha en iboende redusert risiko for arteriell trombose som fører til en økt terapeutisk sone for blodplatereaktivitet sammenlignet med kaukasiere. Som de fleste kardiovaskulære legemidler, eksisterer det markante interetniske forskjeller i farmakokinetikk og farmakodynamikk til prasugrel. Eksponering av den aktive metabolitten og blodplatehemmingen under prasugrel-behandling var høyere hos østasiatere inkludert kinesiske, japanske og koreanske populasjoner sammenlignet med kaukasiere selv etter justering for kroppsvekt. I en nylig farmakodynamisk studie inkludert stented koreanere, oppnådde en 10 mg/d prasugrel det laveste nivået av PRU sammenlignet med 5 mg/d prasugrel og 75 mg/d klopidogrel (80,1 ± 45,9 vs. 163,1 ± 61,2 vs. 214.0 ± 69,1, p < 0,001). Omtrent to tredjedeler av 10 mg/d prasugrel-gruppen oppfylte kriteriene for LPR (≤ 94 PRU), noe som kan støtte at 10 mg/d prasugrel er så sterkt at det øker risikoen for alvorlig blødning i de fleste østasiater.

Samlet kan den optimale dosen av blodplatehemmende regimer og det hemmende nivået til målveien variere mellom rasene. Hos østasiater med mindre trombogenesitet kan overdreven hemming av blodplatefunksjonen av potente P2Y12-reseptorhemmere øke risikoen for alvorlig blødning markant uten beskyttelse mot post-PCI iskemisk hendelse. Derfor er det nødvendig med dedikerte undersøkelser i østasiater før vi kan anvende vestlige anbefalinger for ny blodplatehemmende terapi i den tidligere befolkningen. Det er på tide å vurdere paradigmeskiftet fra «one size fits all» til «etnisitet/fenotype-basert antiplatelet-terapi». Vi designet A-MATCH-studien for å dekke dette udekkede behovet for å garantere klinisk effekt og sikkerhet hos østasiater med mindre trombogenisitet.