Vaste dosis vs. fenotype-gebaseerde PrAsugrel-dosis voor MATCH therapeutische zone bij Aziaten met acuut coronair syndroom

De combinatie van clopidogrel en aspirine is de belangrijkste behandelingsstrategie geweest om ischemische gebeurtenissen te voorkomen bij een breed spectrum van patiënten met een hoog risico op coronaire hartziekte. Meerdere bewijslijnen hebben aangetoond dat patiënten die slecht reageren of die een hoge on-clopidogrel bloedplaatjesreactiviteit (HPR) op adenosinedifosfaat (ADP) hebben, een verhoogd risico lopen op post-percutane coronaire interventie (PCI) ischemische gebeurtenis. Een consensusdocument suggereerde dat de grenswaarden van HPR, bepaald door verschillende bloedplaatjesfunctietests, moesten worden gebruikt voor gepersonaliseerde plaatjesaggregatieremmende therapie. Bovendien hebben verschillende klinische onderzoeken gemeld dat patiënten met een lage bloedplaatjesreactiviteit (LPR) tijdens de behandeling in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd risico op ernstige bloedingen na PCI.

Hoewel meerdere coronaire risicofactoren de respons op clopidogrel kunnen beïnvloeden, is het cytochroom P450 (CYP) 2C19-allel voor functieverlies een belangrijke component bij het bepalen van de mate van bloedplaatjesreactiviteit en de prevalentie van HPR tijdens de behandeling met clopidogrel. Er zijn meerdere CYP2C19-allelen geassocieerd met functieverlies (*2-*8) en er zijn interetnische verschillen in het dragen van alleldragers met functieverlies (Tabel 1).4 Ongeveer 30% van de Kaukasiërs zijn dragers van het CYP2C19-allel met verlies van functie en de overgrote meerderheid draagt ​​het *2-allel. Ongeveer 65% van de Oost-Aziaten draagt ​​​​echter het CYP2C19-allel met verlies van functie; ~50% draagt ​​het *2 allel en de rest draagt ​​het *3 allel. Bovendien lijkt de invloed van het CYP2C19*3-allel op de plaatjesaggregatieremmende respons op clopidogrel groter in vergelijking met het CYP2C19*2-allel.6 Er is gesuggereerd dat de hoge prevalentie van dragerschap van het CYP2C19-allel met functieverlies bij Oost-Aziaten de hogere prevalentie van HPR tijdens de behandeling met clopidogrel kan verklaren (minstens 40% bij toediening van een standaarddosis).

Ondanks de hogere prevalentie van HPR hebben talrijke prospectieve klinische onderzoeken en registergegevens echter aangetoond dat Oost-Aziaten tijdens de behandeling met clopidogrel vergelijkbare of zelfs lagere percentages post-PCI ischemische voorvallen hebben in vergelijking met blanken - de "Oost-Aziatische paradox". Het is intrigerend dat onderzoeken bij met PCI behandelde Oost-Aziaten hogere HPR-afkapwaarden hebben gerapporteerd in vergelijking met HPR-afkapwaarden verkregen van de westerse bevolking (252,5-288 vs. 208-235 P2Y12-reactie-eenheden [PRU] volgens de VerifyNow P2Y12-assay). Het niveau en de relatieve bijdrage van HPR aan het optreden van ischemische gebeurtenissen na stenting bij Oost-Aziaten kan verschillen van de westerse bevolking.

Hoewel Oost-Aziaten tijdens de behandeling met clopidogrel een lage mate van bloedplaatjesremming vertoonden, was het bijbehorende risico op post-PCI ernstige bloedingen bij Oost-Aziaten het hoogst in vergelijking met andere rassen in de CHSRISMA (Clopidogrel for High Atherotrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and avoidance ) studie.16 Bovendien leek de voorgestelde grenswaarde van LPR bij met PCI behandelde Koreanen hoger dan die bij blanken (bijv. VASP-P-index 30% versus 17%). Alles bij elkaar kunnen Oost-Aziaten een intrinsiek verlaagd risico op arteriële trombose hebben, wat leidt tot een verhoogde therapeutische zone van bloedplaatjesreactiviteit op ADP in vergelijking met blanken (de verhoogde afkapwaarden van LPR en HPR).

# Zijn er etnische verschillen in trombogeniteit? Arteriële trombose is rijk aan bloedplaatjes en ligt bovenop gescheurde en ontstoken atherosclerotische laesies.18 Experimentele studies suggereren echter dat arteriële en veneuze trombose fijn gereguleerde processen zijn waarbij sprake is van een zeer complex samenspel tussen bloedplaatjes en andere bloedcellen, oplosbare plasma-eiwitten en de vaatwand.18,19 De overtuigende associaties van arteriële trombose met het stollingssysteem en ontsteking zijn herhaaldelijk aangetoond in meerdere klinische onderzoeken: fibrinogeen, factor V Leiden (G1691A) en protrombine G20210A genmutaties, hooggevoelig C-reactief proteïne (CRP) enzovoort.

Tot op heden is er geen definitief bewijs dat suggereert dat er verschillen zijn in de intrinsieke bloedplaatjesfunctie tussen rassen. Er zijn echter talloze gegevens die wijzen op interetnische verschillen in coagulatie, fibrinolytische activiteit en ontsteking. Verschillende op de bevolking gebaseerde klinische onderzoeken hebben melding gemaakt van verschillende incidenties van veneuze trombo-embolie (VTE) bij verschillende rassen.23,24 In de meeste onderzoeken lijken patiënten van Aziatische afkomst een lager percentage VTE te hebben dan andere rassen. Er is ook aangetoond dat de prevalentie van arteriële trombose toeneemt bij zwart ras in vergelijking met niet-zwart ras. Deze ongelijkheid tussen de rassen is gedeeltelijk verklaard door genetische risicofactoren.24 In de Multi-ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)-studie waarin meerdere hemostatische factoren en plasma-endotheliale activeringsmarkers werden geëvalueerd bij personen die in de VS woonden, hadden Afro-Amerikanen over het algemeen het meest trombogene en disfunctionele endotheliale profiel, gevolgd door Iberiërs en blanken met vergelijkbare niveaus, en tenslotte Oost-Aziaten. Een groeiend aantal bewijzen heeft verschillende ontstekingsniveaus tussen de rassen aangetoond, waarbij Oost-Aziaten het laagste ontstekingsniveau lijken te hebben.

Samenvattend lijken Oost-Aziaten een minder protrombotische toestand te hebben in vergelijking met Afro-Amerikanen en Kaukasiërs. De laatste observatie kan verklaren waarom de Oost-Aziatische bevolking een lager risico heeft op het optreden van ischemische gebeurtenissen en een hogere neiging tot bloeden tijdens behandeling met clopidogrel na PCI.

# Toekomstige richting van "op etniciteit/fenotype gebaseerde antibloedplaatjestherapie" Twee grootschalige, prospectieve klinische onderzoeken (proef om verbetering van therapeutische resultaten te beoordelen door bloedplaatjesremming te optimaliseren met Prasugrel-TIMI 38 [TRITON-TIMI 38] en PLATelet-remming en patiëntresultaten [PLATO])30,31 de evaluatie van de klinische werkzaamheid en veiligheid van krachtige P2Y12-receptorremmers (prasugrel en ticagrelor) bij ACS-patiënten toonde de superioriteit aan van sterke bloedplaatjesremming om het optreden van ischemische gebeurtenissen te voorkomen in vergelijking met behandeling met clopidogrel. Recente klinische gegevens uit de westerse bevolking hebben echter aangetoond dat ACS-patiënten met LPR (ongeveer 30% van het totale cohort) een verhoogd risico hebben op ernstige bloedingen (bijv. 15,5% van TIMI kleine plus grote bloedingen gedurende 1 jaar behandeling met prasugrel). In het tijdperk van krachtige P2Y12-receptorremmers kan het concept van LPR en het overwinnen van het risico op bloedingen het nieuwe doelwit worden op het gebied van onderzoek naar bloedplaatjes.

Omdat PLATO en TRITON TIMI-38 een beperkt aantal Aziaten hebben ingeschreven (~3% van het totale cohort), is het moeilijk om betrouwbare conclusies te trekken over de vraag of deze krachtige P2Y12-receptorremmers vergelijkbare voordelen zullen bieden bij Oost-Aziaten in vergelijking met andere rassen. Zoals eerder vermeld, kunnen Oost-Aziaten een intrinsiek verminderd risico op arteriële trombose hebben, wat leidt tot een verhoogde therapeutische zone van reactiviteit van bloedplaatjes in vergelijking met blanken. Zoals de meeste cardiovasculaire geneesmiddelen bestaan ​​er duidelijke interetnische verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek van prasugrel. Blootstelling aan de actieve metaboliet en remming van bloedplaatjes tijdens behandeling met prasugrel was hoger bij Oost-Aziaten, waaronder Chinese, Japanse en Koreaanse, vergeleken met blanken, zelfs na correctie voor lichaamsgewicht. In een recent farmacodynamisch onderzoek onder Koreanen met een stent bereikte een dosis van 10 mg/d prasugrel het laagste niveau van PRU in vergelijking met 5 mg/d prasugrel en 75 mg/d clopidogrel (80,1 ± 45,9 vs. 163,1 ± 61,2 vs. 214,0 ± 69,1, p < 0,001). Ongeveer tweederde van de 10 mg/d prasugrel-groep voldeed aan de criteria van LPR (≤ 94 PRU), wat kan ondersteunen dat 10 mg/d prasugrel zo sterk is dat het risico op ernstige bloedingen bij de meeste Oost-Aziaten toeneemt.

Alles bij elkaar kunnen de optimale dosering van plaatjesaggregatieremmende regimes en het remmende niveau van de doelroute verschillen tussen de rassen. Bij Oost-Aziaten met minder trombogeniciteit kan overmatige remming van de bloedplaatjesfunctie door krachtige P2Y12-receptorremmers het risico op ernstige bloedingen aanzienlijk verhogen zonder bescherming tegen het optreden van post-PCI ischemische gebeurtenissen. Daarom zijn speciale onderzoeken bij Oost-Aziaten vereist voordat we westerse aanbevelingen voor nieuwe plaatjesaggregatieremmers kunnen toepassen op de voormalige populatie. Het is een tijd om na te denken over de paradigmaverschuiving van "one size fits all" naar "op etniciteit/fenotype gebaseerde plaatjesaggregatieremmende therapie". We hebben de A-MATCH-studie ontworpen om tegemoet te komen aan deze onvervulde behoefte om klinische werkzaamheid en veiligheid te garanderen bij Oost-Aziaten met minder trombogeniciteit.