小児ALLにおける6-MP代謝の修飾因子としてのアロプリノールのパイロット研究
2022年6月17日 更新者：Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
この研究は、アロプリノールが急性リンパ芽球性白血病 (ALL) の小児における経口化学療法薬 6-メルカプトプリン (6-MP) の代謝を変化させることができるかどうかを判断するために行われています。
6-MP は当初、ALL の小児に対して標準用量で開始されますが、好中球の絶対数 (ANC) に応じて用量が調整されます。
場合によっては、ANC を特定の目標範囲にするために、6 MP の投与量を増やす必要があります。
また、6-MP の用量を増やすと、臨床検査値 (ALT、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、ビリルビン) の増加によって示される肝臓の炎症、吐き気、腹部不快感などの望ましくない副作用が生じる可能性があります。
炎症性腸疾患の子供を対象としたこれまでの研究では、アロプリノールと 6-MP を併用すると、高用量の 6-MP に伴う副作用が減少し、6-MP の有効性も高まることが示されています。
アロプリノールは、ALL における腫瘍溶解症候群の治療薬として食品医薬品局によって承認されています。
この調査研究を通じて、研究者はアロプリノールと 6-MP の組み合わせが ALL の子供たちに安全で、忍容性があり、有効であることを示したいと考えています。
調査の概要
詳細な説明
- 患者は、小児腫瘍科の外来診療所を数回訪問します。 各訪問は、身体検査と実験室評価で構成されます。 各検査室での評価は、約 10 ～ 15 ミリリットルの血液 (小さじ約 3 杯) の採血で構成されます。 これらの診療所訪問は、実際には、患者の治療プロトコルに従って以前に予定されていた診療所訪問と一致する場合があります。
- 最初の研究来院時に、患者は身体検査と実験室での評価を受けます。 その来院時に、患者は 6-MP とメトトレキサートの服用を中止するよう求められます。
- 1週間後の2回目の研究来院時に、患者は再び身体検査と検査室評価を受けます。 治験責任医師はアロプリノールを処方し、患者の以前の用量の半分で 6-MP とメトトレキサートを再開します。
- 身体検査と臨床検査評価のための診療所訪問は、1～2 週間ごとに合計 5 回以上予定されます。 アロプリノール、6-MP、およびメトトレキサートの用量は、検査値または臨床症状に基づいて、これらの訪問時に調整される場合があります。
研究の種類
介入
入学 (実際)
34
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
- Johns Hopkins Hospital
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Texas Children's Cancer and Hematology Centers
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98105
- Seattle Children's Hospital
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
30年歳未満 (子、大人)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- -現在、小児ALLの治療の維持段階で治療されています
- 年齢 ≤30 歳
- -6-MMP：6-TGN比≥40 登録前21日以内
- 6-MMP ≥12,000/8x108 赤血球 (RBC) 登録前 21 日以内
入学前21日以内に以下のいずれか：
- ANC が持続的に 1500/mm3 以上 (6-MP が小児腫瘍学グループ (COG) の 150% 以上の投与を受けているにもかかわらず、6 週間にわたって行われた 3 回の CBC または 2 か月連続の全血球計算 (CBC) によって測定) または
-次のいずれかを伴うグレード3以上の肝毒性の証拠：
ALT 正常上限の 5 倍以上 (施設基準に基づく) AST 正常上限の 5 倍以上 (施設基準に基づく) 直接ビリルビン 正常上限の 5 倍以上 (施設基準に基づく) または
- -グレード2以上の胃腸毒性の証拠（吐き気、嘔吐、食欲不振、胃腸の痛みを含むが、これらに限定されない）
除外基準:
- アロプリノールに対するアレルギー
- ALLまたはリンパ芽球性リンパ腫の活動性再発
- -ALLまたはリンパ芽球性リンパ腫の治療のための治療研究研究に現在登録されています
- -慢性肝疾患の既知の病歴（ギルバート症候群以外）
- 妊娠中または授乳中の女性
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アロプリノール
患者は 0 週で 6-MP とメトトレキサートの服用を中止します。1 週間後 (1 週目)、患者はアロプリノールを毎日開始し (体重が 30 kg を超える場合は 100 mg、体重が 30 kg 以下の場合は 50 mg)、6-MP を再開します。メトトレキサートは直近の投与量の 50% です。
患者は、研究期間中（合計8週間）、アロプリノールを6-MPおよびメトトレキサートと組み合わせて服用し続けます。
6-MP とメトトレキサートの用量調整は、研究プロトコルに概説されているガイドラインによって指示されます。
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1 週目に、患者はアロプリノールを毎日開始し (体重が 30 kg を超える場合は 100 mg、体重が 30 kg 以下の場合は 50 mg)、6-MP とメトトレキサートを最新の用量の 50% で再開します。
患者は、研究期間中（合計8週間）、アロプリノールを6-MPおよびメトトレキサートと組み合わせて服用し続けます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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絶対好中球数
時間枠：8週間
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絶対好中球数 (ANC) は、アロプリノールの添加後 8 週間で測定されました (研究週 9)。
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8週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ALL維持療法へのアロプリノール追加の可能性
時間枠：8週間
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ALL維持療法中のアロプリノール遵守率。
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8週間
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ALL維持療法へのアロプリノール追加の安全性
時間枠：8週間
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アロプリノールに起因する可能性があり、おそらく、または確実に起因するグレード 4 の有害事象の発生。
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8週間
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アロプリノールの肝機能検査への影響
時間枠：8週間
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アロプリノール添加前後のALT、AST、直接ビリルビンの測定。
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8週間
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アロプリノールの添加による 6-MP 代謝の変化
時間枠：8週間
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アロプリノール添加前後の6-チオグアニン（6-TGN）と6-メチルメルカプトプリン（6-MMP）の測定。
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8週間
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Stacy Cooper, MD、Johns Hopkins University
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood. 2012 Aug 9;120(6):1165-74. doi: 10.1182/blood-2012-05-378943. Epub 2012 Jun 22.
- Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2006 Jan 12;354(2):166-78. doi: 10.1056/NEJMra052603. No abstract available.
- Ansari A, Elliott T, Baburajan B, Mayhead P, O'Donohue J, Chocair P, Sanderson J, Duley J. Long-term outcome of using allopurinol co-therapy as a strategy for overcoming thiopurine hepatotoxicity in treating inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Sep 15;28(6):734-41. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03782.x.
- Rahhal RM, Bishop WP. Initial clinical experience with allopurinol-thiopurine combination therapy in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2008 Dec;14(12):1678-82. doi: 10.1002/ibd.20522.
- Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, Lim WC, Reddy SI, Cao D, Hanauer SB. Allopurinol safely and effectively optimizes tioguanine metabolites in inflammatory bowel disease patients not responding to azathioprine and mercaptopurine. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Sep 1;22(5):441-6. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02583.x.
- Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, Cao D, Hanauer SB. Effect of allopurinol on clinical outcomes in inflammatory bowel disease nonresponders to azathioprine or 6-mercaptopurine. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Feb;5(2):209-14. doi: 10.1016/j.cgh.2006.11.020.
- Koren G, Ferrazini G, Sulh H, Langevin AM, Kapelushnik J, Klein J, Giesbrecht E, Soldin S, Greenberg M. Systemic exposure to mercaptopurine as a prognostic factor in acute lymphocytic leukemia in children. N Engl J Med. 1990 Jul 5;323(1):17-21. doi: 10.1056/NEJM199007053230104.
- Balis FM, Holcenberg JS, Poplack DG, Ge J, Sather HN, Murphy RF, Ames MM, Waskerwitz MJ, Tubergen DG, Zimm S, Gilchrist GS, Bleyer WA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral methotrexate and mercaptopurine in children with lower risk acute lymphoblastic leukemia: a joint children's cancer group and pediatric oncology branch study. Blood. 1998 Nov 15;92(10):3569-77.
- Zimm S, Collins JM, O'Neill D, Chabner BA, Poplack DG. Inhibition of first-pass metabolism in cancer chemotherapy: interaction of 6-mercaptopurine and allopurinol. Clin Pharmacol Ther. 1983 Dec;34(6):810-7. doi: 10.1038/clpt.1983.254.
- Elion GB. The purine path to chemotherapy. Science. 1989 Apr 7;244(4900):41-7. doi: 10.1126/science.2649979.
- Brackett J, Schafer ES, Leung DH, Bernhardt MB. Use of allopurinol in children with acute lymphoblastic leukemia to reduce skewed thiopurine metabolism. Pediatr Blood Cancer. 2014 Jun;61(6):1114-7. doi: 10.1002/pbc.24913. Epub 2013 Dec 27.
- Jharap B, Seinen ML, de Boer NK, van Ginkel JR, Linskens RK, Kneppelhout JC, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Thiopurine therapy in inflammatory bowel disease patients: analyses of two 8-year intercept cohorts. Inflamm Bowel Dis. 2010 Sep;16(9):1541-9. doi: 10.1002/ibd.21221.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2014年1月6日
一次修了 (実際)
2020年4月6日
研究の完了 (実際)
2020年4月6日
試験登録日
最初に提出
2014年1月23日
QC基準を満たした最初の提出物
2014年1月23日
最初の投稿 (見積もり)
2014年1月28日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2022年6月21日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2022年6月17日
最終確認日
2022年6月1日
詳しくは
本研究に関する用語
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