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限られた疾患におけるニボルマブとイピリムマブによる小細胞肺癌の試験 (STIMULI)

2021年2月5日 更新者：ETOP IBCSG Partners Foundation

化学放射線療法後の限局性 SCLC におけるニボルマブとイピリムマブによる地固めの無作為化非盲検第 II 相試験

限局性 SCLC 患者の大部分は標準治療に非常によく反応するという事実にもかかわらず、かなりの割合が 12 ～ 24 か月以内に再発します。

肺がん患者を対象としたいくつかの研究では、腫瘍における免疫学的に活性な細胞の存在の増加と生存との間に好ましい関連がある可能性が示唆されました。 ニボルマブとイピリムマブは、免疫系が免疫細胞によってがん細胞を攻撃して破壊するのを助けるタンパク質です。 ニボルマブとイピリムマブを用いた初期の臨床試験では、SCLC を含む幅広いがんに対する活性が示されています。

現在の研究の目的は、ニボルマブとイピリムマブを併用した標準治療と比較して、標準治療（化学療法と放射線療法）単独の有効性（治療の効果）と忍容性（副作用の程度）を調査することです。限局性 SCLC 患者。

調査の概要

状態

わからない

条件

介入・治療

詳細な説明

診断時に、小細胞肺癌 (SCLC) 患者の 30% は、現在 I-IIIB 期 (IASLC) と呼ばれる限局期の疾患を持っています。 限局性 SCLC の転帰は依然として不良であり、現在の治療法による生存期間の中央値は 16 ～ 24 か月であり、長期生存率はわずか 15 ～ 25% です。

化学療法と胸部放射線療法の併用は、プラチナ化合物 (シスまたはカルボプラチン) とエトポシドおよびシスプラチン (PE) の組み合わせを基本レジメンとする限局型 SCLC の標準治療アプローチです。 同時化学放射線療法は逐次治療よりも優れており、化学療法の 1 回目または 2 回目のサイクルで開始する早期の胸部照射が有益であると思われます。 多分割加速放射線療法は、全体の治療時間が長い放射線療法よりも効果的であることが示されています。 ただし、多分割放射線療法の可用性と日常的な使用については、依然として議論の余地があります。 したがって、この試験では、1 日 2 回の加速投与または 1 日 1 回の放射線療法の両方の放射線療法スケジュールが受け入れられます。 スケジュールの選択は、無作為化の階層化要因です。

適応免疫応答は、エフェクター T 細胞、抗原提示細胞 (APC)、および CD28 などの T 細胞受容体によって媒介される共刺激シグナルによって引き起こされます。 これらのシグナルの相互作用は、T 細胞の活性化とクローン増殖をもたらします。

T 細胞の増殖は、自己免疫を避けるために厳密に制御されています。 CD28 によって媒介される共刺激シグナルと、いわゆる免疫チェックポイント受容体を介した共抑制シグナルとの間のバランスは、自己寛容の維持と、正常な免疫応答中の損傷から組織を保護するために重要です。 活性化後、T 細胞は免疫チェックポイント受容体である細胞傷害性 T リンパ球抗原 4 (CTLA-4) とプログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1) を発現します。

CTLA-4 および PD-1 を発現する T 細胞は、自己寛容を維持する上で重要な役割を果たしますが、腫瘍抗原に対する非応答性にも関与しています。 がん細胞は、免疫チェックポイント受容体を発現することにより、免疫監視から逃れます。 免疫チェックポイント阻害剤療法の目標は、免疫系を活性化して腫瘍細胞上の特定の標的を攻撃することではなく、効果的な抗腫瘍 T 細胞応答をブロックする阻害経路を除去することです。

イピリムマブは CTLA-4 に結合し、リガンド B7.1 および B7.2 との相互作用を阻害するモノクローナル抗体であり、ニボルマブは PD-1 を標的とするモノクローナル抗体です。 PD-1 がその天然のリガンドである PD-L1 と PD-L2 に関与すると、T 細胞の増殖、生存、サイトカイン分泌が阻害されます。 ニボルマブは、PD-1 とそのリガンド間のこの相互作用を無効にします。

ニボルマブとイピリムマブの 2 つの抗体は、異なる免疫細胞受容体を標的とするだけでなく、異なる阻害経路も調節するため、重複しない作用機序を持っています。 抗 CTLA-4 療法は、T 細胞を腫瘍へと駆り立てるようであり、その結果、腫瘍内 T 細胞の数が増加し、それに伴って IFN-γ が増加します。 これにより、腫瘍微小環境で PD-L1 の発現が誘導され、その後抗腫瘍 T 細胞応答が阻害される可能性がありますが、抗 PD-1 および抗 PD-L1 療法の恩恵を受ける可能性も高まる可能性があります。 抗 CTLA-4 との併用療法 (例: ipili-mumab) と抗 PD-1 (例: nivolumab) または抗 PD-L1 抗体は、免疫原性腫瘍微小環境の作成を可能にし、患者にとってその後の臨床的利益をもたらします。

ニボルマブ単剤療法は、進行性メラノーマ（FDA、EMA、および日本）および以前に治療された扁平上皮 NSCLC（FDA、CHMP の肯定的な意見）の治療に承認されています。 ニボルマブとイピリムマブは、メラノーマを対象とした研究で、ニボルマブまたはイピリムマブ単独と比較して PFS を改善しました (CA209067)。

無作為化非盲検第 I/II 相試験 (CheckMate 032) では、進行性疾患を有し、プラチナベースの化学療法に感受性または難治性の治療歴のある SCLC 患者を対象に、イピリムマブを併用または非併用でニボルマブを評価し、中間解析に基づいて奏効率は 33% であり、ニボルマブとイピリムマブの併用療法では 22% の疾患安定化が観察されたのに対し、ニボルマブ単剤療法では 18% の反応率と 20% の安定した疾患が観察されました。

ニボルマブ単剤療法とニボルマブとイピリムマブの併用療法はどちらもSCLCの治療に忍容性があり、他の抗がん療法におけるイピリムマブの有無にかかわらずニボルマブのプロファイルと比較して、新しい安全性プロファイルは確認されませんでした。

ニボルマブとイピリムマブは、化学放射線療法および予防的頭蓋照射（PCI）を含む標準治療の完了後に強化治療として投与されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

174

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • イギリス
      • Leeds、イギリス
        • St James' University Hospital
      • London、イギリス
        • Royal Marsden
      • Manchester、イギリス
        • The Christie NHS Foundation Trust
  • オランダ
      • Amsterdam、オランダ
        • VUMC
      • Maastricht、オランダ
        • Maastro clinic
  • オーストラリア
      • Bendigo、オーストラリア
        • Bendigo Hospital
      • Coffs Harbour、オーストラリア
        • Coffs Harbour Health Campus
      • Herston、オーストラリア
        • Royal Brisbane and Women's Hospital (QLD)
      • Hobart、オーストラリア
        • Royal Hobart Hospital
      • Lismore、オーストラリア
        • NNSWLHD - The Tweed Hospital
      • Melbourne、オーストラリア
        • Austin Hospital
      • Mount Kuring-gai、オーストラリア
        • Riverina Cancer Centre
      • Port Macquarie、オーストラリア
        • Port Macquarie Base Hospital
      • Richmond、オーストラリア
        • Epworth HealthCare - Richmond
      • Woolloongabba、オーストラリア
        • Princess Alexandra Hospital
  • スイス
      • Lausanne、スイス
        • Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
      • Zürich、スイス
        • University Hospital Zurich
  • スペイン
      • Alicante、スペイン
        • Hospital General Universitario Alicante
      • Barakaldo、スペイン
        • Hospital Universitario Cruces
      • Barcelona、スペイン
        • Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
      • Madrid、スペイン
        • Hospital Puerta de Hierro
      • Madrid、スペイン
        • Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
      • Madrid、スペイン
        • Clínico San Carlos
      • Madrid、スペイン
        • Hospital Universitario 12 Octubre
      • Oviedo、スペイン
        • Hospital Universitario Central de Asturias
      • Toledo、スペイン
        • Hospital Virgen de la Salud
      • Valencia、スペイン
        • Hospital Clínico Universitario de Valencia
  • ドイツ
      • Esslingen、ドイツ
        • Klinikum Esslingen
      • Grosshansdorf、ドイツ、22927
        • LungenClinic Grosshansdorf GmbH
      • München、ドイツ
        • Klinikum München-Bogenhausen
      • München、ドイツ
        • Thoracic Oncology Centre Munich
      • Oldenburg、ドイツ
        • Pius-Hospital Oldenburg
      • Trier、ドイツ
        • Krankenhaus der Barmherzigen Brüder
      • Tübingen、ドイツ
        • Universitätsklinikum Tübingen
  • フランス
      • Avignon、フランス
        • Avignon - Institut Sainte-Catherine
      • Caen、フランス
        • CHU
      • Caen、フランス
        • Caen - Centre François Baclesse
      • Clamart、フランス
        • Percy/Armées
      • Clermont-Ferrand、フランス
        • Clermont-Ferrand
      • Creteil、フランス
        • Créteil - CHI
      • Grenoble、フランス
        • CHU
      • Le Mans、フランス、72037
        • Centre Hospitalier General
      • Lyon、フランス
        • Hôpital Louis Pradel
      • Lyon、フランス
        • Lyon - Sud
      • Marseille、フランス
        • AP-HM
      • Montpellier、フランス
        • Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
      • Mulhouse、フランス
        • CH
      • Nantes、フランス
        • CRLCC
      • Nice、フランス
        • Nice - CRLCC
      • Orléans、フランス
        • Orléans - CH
      • Paris、フランス
        • Paris - Saint-Louis
      • Paris、フランス
        • Paris - Tenon
      • Paris、フランス
        • Paris - Bichat
      • Rennes、フランス
        • CHU
      • Strasbourg、フランス
        • Nouvel Hôpital Civil
      • Suresnes、フランス
        • Suresnes
      • Toulon、フランス
        • CHI
      • Toulouse、フランス
        • CHU
      • Tours、フランス
        • CHU
      • Villejuif、フランス
        • Institut Gustave Roussy
  • ベルギー
      • Leuven、ベルギー、3000
        • University Hospital Gasthuisberg, KU Leuven

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

登録の包含基準:

  • -組織学的または細胞学的に確認された小細胞肺癌
  • -未治療の限局性疾患（（登録前に行われた1サイクルの化学療法を除く））第7 TNM分類（SCLC提案のIASLC分類）に基づくステージI〜IIIBで定義されたもの。 によって証明されたM0
  • 胸部と上腹部の造影 CT を含む全身 FDG-PET CT 肝臓、腎臓、副腎); OR 胸部および上腹部の造影 CT 肝臓、腎臓、副腎) および骨スキャン;と
  • 脳MRI（または脳の造影CT）。 . 化学療法開始前28日以内。
  • 18歳以上
  • ECOGパフォーマンスステータス0-1
  • 十分な血液学的機能:
  • ヘモグロビン > 9 g/dL
  • 好中球数 >1.5×109/L
  • 血小板数 > 100 × 109/L
  • 十分な肝機能:
  • 総ビリルビン < 2.5 × ULN
  • -ALTおよび/またはAST < 2.5 × ULN
  • アルカリホスファターゼ < 5 ULN。
  • 十分な腎機能: 計算されたクレアチニンクリアランス ≥ 30 mL/分 (Cockroft-Gault)
  • -肺機能 FEV1 が 1.0L または > 40% 予測値であり、DLCO > 40% 予測値。
  • -適切な治療コンプライアンスが可能で、正しいフォローアップにアクセスできる患者。
  • 過去 2 年間に最後の月経があった女性を含む、出産の可能性のある女性は、化学療法開始前 7 日以内に血清または尿の妊娠検査で陰性でなければなりません。
  • -出産の可能性のある性的に活発なすべての男性と女性は、効果的な避妊法（2つのバリア法またはバリア法とホルモン法）を使用する必要があります研究治療中および治験薬の最後の投与から少なくとも12か月間。
  • -測定可能または評価可能な疾患（RECIST 1.1基準による）。 適格でない：登録前に切除または放射線照射された、測定可能または評価可能な腫瘍病変が1つしかない患者。

  • 書面によるインフォームド コンセント (IC) は、治験に関連する介入の前に、患者と治験責任医師が署名し、日付を記入する必要があります。

    1. 必須の生物学的サンプルを含む、化学放射線療法治療と PCI、およびその後の無作為化
    2. オプションの生物学的材料の収集、長期保存、およびトランスレーショナル リサーチのための生物学的材料の将来の使用

無作為化の包含基準:

  • プロトコルごとに完了した化学放射線療法：4サイクルの化学療法、胸部放射線療法のPTVの85％以上、および完了した必須のPCI
  • 化学放射線療法および PCI 後の非 PD
  • ECOGパフォーマンスステータス0-2
  • 疲労、食欲、食道炎および腎障害（2以下が許容される場合）および脱毛症（あらゆるグレード）を除く、グレード1以下のすべての有害事象の回復
  • 過去 2 年間に最後の月経を迎えた女性を含む、出産の可能性のある女性は、無作為化前 7 日以内に血清または尿の妊娠検査で陰性でなければなりません。

登録の除外基準:

  • -小細胞と非小細胞の組織学的特徴が混在する患者
  • -悪性であることが証明された胸水または心嚢液のある患者
  • -過去5年間に以前または付随する悪性腫瘍を患っていた患者ただし、適切に治療された皮膚の基底細胞または扁平上皮癌、子宮頸部または膀胱の上皮内癌、乳房の上皮内乳管癌（RTが関与していない場合）。
  • -制御されていない活動性感染症や、研究に参加する患者の能力に影響を与える可能性のあるその他の深刻な根本的な医療プロセスを含むがこれらに限定されない、他の深刻な疾患または臨床状態の患者。
  • -全身の抗生物質または抗ウイルス、抗菌、抗真菌療法を必要とする進行中の臨床的に深刻な感染症。
  • -ニボルマブまたはイピリムマブまたはそれらの賦形剤に対する既知または疑われる過敏症。
  • -患者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用、医学的、心理的または社会的状態。
  • -長期（2か月以上）の全身免疫抑制（例： 潰瘍性大腸炎およびクローン病、関節リウマチ、全身性進行性硬化症（強皮症）、全身性エリテマトーデス、または自己免疫性血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症）などであるがこれらに限定されない。
  • -同時免疫抑制治療を必要とする自己免疫随伴症候群の被験者。
  • 間質性肺疾患または肺線維症
  • 妊娠中または授乳期の女性。
  • -研究中に効果的な避妊法を使用することを望まない、出産の可能性のある性的に活発な男性と女性。
  • -同時抗がん全身療法を受けている患者（化学療法サイクル1を除く）。
  • HIV、活動性のB型肝炎またはC型肝炎感染
  • -乳がんのRTを含む、胸部への以前の放射線療法（含める前）
  • -平均線量> 20 GyまたはV20> 35％の肺への計画された放射線療法
  • 治験登録前3週間以内に治験薬による治療を受けた患者。
  • -SCLCに対する以前の化学療法または放射線療法。 例外: 化学療法の 1 サイクル (セクション 10.2 に指定) は、登録前に投与することができます。

無作為化の除外基準:

  • 投与された化学療法が 4 サイクル未満、胸部放射線療法の PTV が 85% 未満、または PCI が完了していない
  • 化学放射線療法および PCI 後の進行性疾患

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：平行
  • マスキング：なし

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：ニボルマブ + イピリムマブ

- 導入: 1 mg/kg の用量のニボルマブを i.v. その後（同日）、イピリムマブを 3 mg/kg の用量で静脈内投与。 3週間に1回、4サイクル

- 維持: ニボルマブ 240 mg i.v. 2週間に1回、メンテナンス開始から最大12ヶ月
薬：イピリムマブ
誘導期：i.v. 3 mg/kg、3 週間× 4 サイクルごとに 1 回、化学療法サイクル 4 の開始から 6 ～ 8 週間 (42 ～ 56 日) 以内に開始し、無作為化日から 2 週間 (14 日) 以内に開始)
他の名前：
  • ヤーボイ
薬：ニボルマブ
導入期：ニボルマブ i.v. 1 mg/kg、3 週間に 1 回× 4 サイクル、化学療法サイクル 4 の開始から 6 ～ 8 週間 (42 ～ 56 日) 以内に開始し、無作為化日から 2 週間 (14 日) 以内に開始) 維持フェーズ: ニボルマブ 240 mg を 2 週間に 1 回、維持療法の開始から最大 12 か月間静脈内投与します (維持療法のニボルマブの最初の投与は、導入段階の最後の IMP 投与の 3 週間後に行われます)。
他の名前：
  • オプジーボ
NO_INTERVENTION：観察
それ以上の治療はありません。腫瘍の評価、フォローアップの文書化、および生物学的材料の収集は、アーム 1 と同じスケジュールに従って行われます。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全生存
時間枠：無作為化日から何らかの原因による死亡まで、最大6.5年まで評価
無作為化日から何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。 打ち切りは、最後のフォローアップ日に行われます。
無作為化日から何らかの原因による死亡まで、最大6.5年まで評価
RECIST 1.1によって決定される無増悪生存期間
時間枠：無作為化の日から、記録された進行または死亡まで、進行が記録されていない場合は、最大6.5年まで評価されます
無作為化日から、進行が記録されていない場合、進行または死亡が記録されるまでの時間として定義されます。 打ち切りは、患者がフォローアップできなくなった場合にのみ、最後の腫瘍評価で行われます。
無作為化の日から、記録された進行または死亡まで、進行が記録されていない場合は、最大6.5年まで評価されます

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
客観的な反応
時間枠：無作為化から試験治療の終了まで、最大2年間

客観的反応は、無作為化から試験治療の終了までの期間中のすべての評価時点にわたる最良の全体的な反応（CRまたはPR）として定義されます。

化学放射線療法に対する客観的な反応は、15週頃の腫瘍評価によって決定されます。

試験治療に対する客観的な反応は、RECIST 1.1基準を使用して決定されます
無作為化から試験治療の終了まで、最大2年間
治療失敗までの時間
時間枠：無作為化日から何らかの理由で治療を中止するまで、最大6.5年まで評価
無作為化日から何らかの理由（疾患の進行、治療毒性、拒絶および死亡を含む）による治療の中止までの時間として定義されます。 打ち切りは、最後のフォローアップ日に行われます。
無作為化日から何らかの理由で治療を中止するまで、最大6.5年まで評価
有害事象
時間枠：最長6.5年
試験治療の毒性は、NCI CTCAE バージョン 4 に従って分類された有害事象によって評価されます。
最長6.5年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

ETOP IBCSG Partners Foundation

協力者

Bristol-Myers Squibb
Intergroupe Francophone de Cancerologie Thoracique
Frontier Science Foundation, Hellas
Ludwig Center for Cancer Research of Lausanne

捜査官

  • スタディチェア：Solange Peters, MD PhD、European Thoracic Oncology Platform (ETOP)

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2014年7月28日

一次修了 (実際)

2020年5月1日

研究の完了 (予期された)

2022年6月1日

試験登録日

最初に提出

2014年1月17日

QC基準を満たした最初の提出物

2014年1月24日

最初の投稿 (見積もり)

2014年1月28日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年2月8日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年2月5日

最終確認日

2021年2月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • ETOP/IFCT 4-12
  • 2013-002609-78 (EUDRACT_NUMBER)
  • CA184-310 (他の：Bristol-Myers Squibb)
  • SNCTP000000166 (レジストリ：Swiss National Clinical Trials Portal (SNCTP))

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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