集団薬物動態サービスの Web ベースのアプリケーション - フェーズ 1 (WAPPS)

設定: すべての開発フェーズ (a-c) は、カナダのハミルトン (ON) にあるマクマスター大学で行われます。 フェーズ d) には、後続のツインプロトコル用に選択されたセンターが含まれますが、実際の患者データは使用されません。 IT システムは、マクマスター大学の健康情報研究ユニット (HiRU) によって開発および運営されている Web アクセス可能なプラットフォーム上に置かれます。

参加者: この開発段階に参加している患者はいません。 企業および独立した研究者が共同研究者として行動し、既存のオンファイルの個人薬物動態 (PK) データを提供します。 ステップ d) には偽のテスト データが使用されます。

適格基準: 適格基準は、既存のデータセットに適用されます。 第 VIII 因子または第 IX 因子濃縮物の元の PK データを所有する主な研究者または企業は、モデル作成のためのデータを提供します。 国、言語、濃縮物に関する制限は適用されません。

介入: 計画された治療的介入はありません。 この研究は、患者の治療レジメンを変更するのに潜在的に有用な患者レベルの推定値を生成するために使用されるシステムをもたらします。 WAPPS-Hemo プロジェクトのフェーズ 1 の「活動」部分には、次のものが含まれます。

1. 第 VIII 因子および第 IX 因子に関する PK データを報告しているすべての既存の出版物を特定するための系統的レビュー。 個々の従来の PK データを報告する記事のみが含まれます。 抽出されたデータは抽出およびコンパイルされ、母集団 PK (pop-PK) モデルの作成に使用されます。 適格基準を満たす調査員および企業は、データを提供し、二国間データ転送契約に署名するよう招待されます。 その後、データは HIRU に転送され、安全なデータベースに保存され、ステップ b) で必要に応じてコード化されます。
2. データを 2 つに分割することによる pop-PK モデルの確立: PK モデルが構築されるモデリング セットと、実装前にモデルをテストするために使用される検証セット。 最初に、pop-PH モデルはモデリング データのみを使用して構築され、適合度プロット、ブートストラップ、および視覚的予測チェック (VPC) を通じて検証セットを使用して検証されます。 モデルの検証後、データセット全体を使用して、将来の使用に向けた最終モデルを導き出します。
3. pop-PH モデルの WAPPS-HEMO Web サービスへの統合。 HIRU の情報技術サポート グループは、捏造されたデータを使用して社内で広範なベータ テストを実施します。
4. 研究ネットワークに参加しているセンターに、偽造された患者データでウェブサイトをテストするよう依頼することによる、ウェブサイトのフィールドテスト。 登録が成功すると、センターにこのデータが提供され、それらの患者の記録を作成するよう求められます。 次に、Pop-PH の見積もりを実行し、レポート プロセスを試験的に実施し、テスト プロセスに関するフィードバックを収集し、発生した問題をトラブルシューティングします。 また、フォーカス グループのフィードバックを収集し、それに応じてサービスを変更します。

成果: WAPPS-Hemo プロジェクトの結果:

1. 因子濃縮物の投与後に研究された血友病患者の選択された集団の濃度-時点のすべての公開および未公開データセットのリポジトリ。 公開されたデータは系統的レビューで要約され、公開のために提出されます。
2. 血友病患者集団のどの濃度時点の因子濃縮物についてのｐｏｐ－ＰＨモデル。 モデル開発は、科学レポートに記載されます。 拡張版は研究文書の一部として入手でき、合成版は出版のために提出されます。
3. 調査のフェーズ d) で使用される Web アプリケーションの可用性。
4. WAPPS-Hemo プロトコルの後続のフェーズ 2 で使用されるプロトタイプ Web アプリケーションの可用性。

参加者のタイムライン: データの収集、モデルの構築、およびプロトタイプの Web サービスの作成に 12 か月かかります。

サンプルサイズ: 50 以上の既存の個々の PK データがある濃縮物のモデルを導出できると予想しています。 4 つ以上の異なる因子濃縮物について利用可能なデータが得られると期待しています。

募集：WAPPSプログラム全体のこの段階では、患者は募集されません。 モデルの導出とシステムのセットアップには、すでに公開されているデータまたはファイル上のデータのみが使用されます。 文献検索によって特定された研究のすべての研究者に連絡し、データを提供するよう招待します。 血友病分野で活動しているすべての製薬会社は、オンファイル PK データを提供するよう招待されます。

データ収集方法: データは、第 VIII 因子および第 IX 因子濃縮物に関する元の PK データを提供することに同意した主治医および企業から収集されます。

Web サイトの開発 完全に回復力のある HP サーバーのクラスター (サイトをホストするためのネットワーク負荷分散構成の Windows Web サーバー、データベース用の Microsoft SQL、および NONMEM ソフトウェア用の Windows サーバー) は、2 つの異なる建物に配置され、システム プラットフォームをサポートします。 . このシステムには、完全にミラーリングされたハードディスクと、冗長化された Https 接続も組み込まれます。 管理 Web サイトとバックアップ データベースには、仮想プライベート ネットワーク (VPN) 経由でのみアクセスできます。 システムは 24 時間 365 日利用可能で、ダウンタイムは合計稼働時間の 0.01 未満です。 すべての WAPPS 関連の URL (.com、.org、 .ca、 などは、プロジェクトの資金提供の通知ですぐにブロックされました - 2013 年 8 月)。 Icon NONMEM pop-PH ソフトウェアの単一サイト ライセンスを含め、必要なすべてのライセンスが取得されます。 Web サイト、データベース アクセス インターフェイス、バックエンド NONMEM インターフェイスは、dot.net でプログラムされます。

このシステムは、知識を電子カルテに埋め込むために使用されるハイパーテキスト言語と互換性のある形式で情報を転送できるように構築されます (例: Arden 構文と SEBASTIAN フレームワーク、http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html)。後の段階で、電子カルテ、データベース、および臨床試験症例報告フォームとの潜在的なインターフェースを容易にします。

データ管理: 主な研究者や企業からのデータは安全なマクマスター大学のサーバーに保存され、研究チームのみがアクセスできます。 研究チームに提供されるデータはすでに匿名化されているため、さらに匿名化する必要はありません。 調査のこの段階では、以前の出版物およびオンファイルの会社所有データベースからの既存のデータのみが使用されますが、調査の次の段階のためのデータ管理の説明を提供しています (WAPPS 段階 2、プロトコル: Pop-PH サービス - 血友病 (WAPPS-HEMO) の Web ベース アプリケーションの実装、ユーザー テスト、および検証。 ユーザーは、モデレートされた登録プロセスの後にのみ、システムにアクセスして使用することが許可されます。 パートナー研究センターの責任者は、登録プロセスを経る必要があり、McMaster チームによる検証の後、Web サイトにアクセスするための資格情報を受け取ります。 その後、彼女は自分のセンターから他のユーザーにシステムへのアクセスを許可することができます。 個々のユーザーはそれぞれ固有のアクセス資格情報を持ち、所属するセンターから患者を管理する権限を与えられます。 許可されたユーザーのみが、患者の記録を作成してアクセスし、PK 評価に必要な情報を入力できます。 患者の識別は、3 つの異なるキーの組み合わせによって行われます。後で記録にアクセスする場合に備えて、少なくとも 2 つのキーを提供する必要があります。 3 つの識別子は次のとおりです。

1. 患者の記録作成時にシステムによって生成された WAPPS 固有の識別子
2. 「YYYY-MM-DD」形式の患者の生年月日
3. ローカル患者識別子。 c については、ローカル センターのプライバシー規則で許可されている場合は、「LASTNAME,FIRSTNAME,LOCAL_CENTER_ID」で構成される文字列を使用することをお勧めします。 関連する規制でこの情報の使用が許可されていないセンターでは、英数字コードの任意の組み合わせが受け入れられます。 その後、患者ファイル内のローカル ID を追跡するのは、ローカル センターの責任となります。

これらは、患者の記録を作成するユーザーによって提供されます。 その後、同じセンターの任意のユーザーがセンターの特定の患者記録に再アクセスするために、システムは提供された識別子 (つまり、 a) および b) 必須、c) センターから提供された情報。 その後、ユーザーは、許可された操作の特定の患者記録にアクセスできるようになります (ステップ 2 の研究プロトコルで説明されているように)。

統計的手法: NONMEM 7 バージョン 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) は、pop-PH モデリング用の Intel Fortran コンパイラ (バージョン 12) と共に使用されます。 統計プログラム R (バージョン 2.15.0、 R Foundation for Statistical Computing (ウィーン、オーストリア) を使用して、NONMEM セットをコンパイルし、モデルのグラフィカル表現を生成します。 Perl Speaks NONMEM (PsN、バージョン 3.5.3) PsN と Xpose 4 は、ブートストラップと VPC 検証テストにそれぞれ使用されます。

pop-PH パラメーターを推定するために、相互作用法 (FOCEI) を使用した 1 次条件付き推定を使用します。 指数関数を使用して個人間変動 (IIV) をモデル化し、PK パラメーターに IIV 項を含めることを順番にテストします。 最も重要な目的関数値 (OFV) の削減を伴う IIV の追加が最初にモデルに入ります。 評価間変動 (IAV) も、評価 1 として最初に利用可能な評価でベースラインの薬物動態を使用して評価され、評価 2 としてその後の利用可能な時点で PK プロファイリングが繰り返されます。 .

潜在的に PK に影響を与える可能性のある人口統計学的または臨床的要因 (製品固有のデータが入手できない製品に使用される基本的な包括的なモデルの濃縮物のタイプ、および血漿因子レベル濃度を測定するために使用される検査技術の特性を含む) ) 共変量に対する IIV のプロットを使用してスクリーニングされます。 連続共変量の場合、ETA (NONMEM で使用される IIV コード) 対共変量の散布図を使用して、機能的関係を決定します。 これらのプロットは、ノンパラメトリックで局所的に重み付けされたより滑らかな LOESS 線でオーバーレイされます。 カテゴリ共変量の場合、グループ間の潜在的な違いは、ボックス プロットとウィスカー プロットを使用して識別されます。 連続共変量による影響の可能性は、正または負の勾配の明確な傾向と優れた相関係数によって示唆されるはずです。 カテゴリ共変量からの影響は、各グループの平均値間の顕著な変化によって示唆されます。 共変量モデリングでは、完全なステップワイズ フォワード加算 (P

モデル選択は、観測 (OV) 対母集団予測 (PRED)、OV 対個別予測 (IPRED)、条件付き加重残差 (CWRES) 対 TIME および PRED プロットを含む適合度プロットでも検証されます。 パラメータの精度、ETA、CWRES の分布と収縮などの他の診断も、適切な pop-PH モデルを選択するために使用されます。

データ監視: WAPPS プロトコルのステップ I では、データ監視プロセスを計画する必要はありません。 実際、すべてのデータはモデル導出の一部として検証され、残りの研究でそのまま使用されます。 適合性チェックは、ユーザーの入力データと PK 推定値に対して、研究の後続のフェーズ 2 で実行され、その後、インターフェイスの日常的な使用で実行されます。

害: 開発フェーズ (a-c) の間、開発中の研究ユニットの境界を越えて Web アプリケーションを提供することはありません。 このウェブサイトは、試験フェーズ d) (作成されたデータのみを使用) およびそれに続くプロトコルのフェーズ 2 の間、研究ネットワーク内のセンターが利用できるようになります。 私たちは、研究契約とウェブサイトページの両方で、システムのプロトタイプおよび実験的使用を「臨床実習の準備がまだ整っていない研究ツール」として明確に識別します. 明確な免責事項は、「個々の患者のケアにおける pop-PH 推定の結果の使用は、このフェーズのプロジェクトの一部と見なされるべきではない」ことを示します。