Aplicación Web para el Servicio de Farmacocinética Poblacional - Fase 1 (WAPPS)

Entorno: Todas las fases de desarrollo (a-c) se llevarán a cabo en la Universidad McMaster, Hamilton, (ON), Canadá. La fase d) involucrará a los centros seleccionados para el posterior protocolo de hermanamiento pero no utilizará datos de pacientes reales. El sistema de TI se ubicará en una plataforma web accesible desarrollada y administrada por la Unidad de Investigación de Información de Salud (HiRU) de la Universidad McMaster.

Participantes: No hay pacientes participando en esta fase de desarrollo. Las empresas y los investigadores independientes actuarán como coinvestigadores y proporcionarán datos farmacocinéticos individuales (PK) ya existentes en el archivo. Los datos de prueba falsificados se utilizarán para el paso d).

Criterios de elegibilidad: los criterios de elegibilidad se aplicarán a conjuntos de datos preexistentes. Los investigadores primarios o las empresas que poseen datos farmacocinéticos originales de concentrados de factor VIII o IX proporcionarán datos para la creación del modelo. No se aplicará ninguna restricción de país, idioma o concentración.

Intervenciones: No hay ninguna intervención terapéutica planificada. El estudio dará como resultado un sistema que se usará para producir estimaciones del nivel del paciente potencialmente útiles para modificar los regímenes de tratamiento de los pacientes. La parte de "actividades" de la fase 1 del proyecto WAPPS-Hemo incluye lo siguiente:

1. una revisión sistemática para identificar todas las publicaciones existentes que informan datos farmacocinéticos sobre los factores VIII y IX. Solo se incluirán los artículos que informen datos PK clásicos individuales. Los datos extraídos serán extraídos y compilados para ser utilizados para crear los modelos PK poblacionales (pop-PK). Se invitará a los investigadores y empresas que cumplan los criterios de elegibilidad a proporcionar datos y firmar un Acuerdo de transferencia de datos bilateral. Los datos se transferirán posteriormente a HIRU, se almacenarán en una base de datos segura y se codificarán según sea necesario para el paso b).
2. establecimiento de un modelo pop-PK dividiendo los datos en dos: un conjunto de modelado, a partir del cual se construirá el modelo PK, y un conjunto de validación, que se usará para probar el modelo antes de la implementación. Inicialmente, el modelo pop-PH se construirá usando solo los datos del modelo y se validará usando el conjunto de validación a través de gráficos de bondad de ajuste, arranque y verificaciones de predicción visual (VPC). Después de la validación del modelo, todo el conjunto de datos se utilizará para derivar el modelo final para uso prospectivo.
3. integración de los modelos pop-PH en el servicio web WAPPS-HEMO. El Grupo de soporte de tecnología de la información de HIRU realizará extensas pruebas beta internas utilizando datos fabricados.
4. pruebas de campo del sitio web solicitando a los centros que participan en la red de investigación que prueben el sitio web con datos de pacientes fabricados. Después de un registro exitoso, los centros recibirán estos datos y se les pedirá que generen registros para esos pacientes. Luego ejecutaremos estimaciones de Pop-PH, pilotaremos el proceso de informes, recopilaremos comentarios sobre el proceso de prueba y solucionaremos cualquier problema que surja. Además, recopilaremos los comentarios de los grupos focales y modificaremos el servicio en consecuencia.

Resultados: El proyecto WAPPS-Hemo dará como resultado:

1. un repositorio de todos los conjuntos de datos publicados y no publicados de puntos de concentración-tiempo para una población seleccionada de pacientes con hemofilia estudiados después de la administración de concentrados de factor. Los datos publicados se resumirán en una revisión sistemática y se enviarán para su publicación.
2. Modelos pop-PH para los concentrados de factor para los cuales punto de concentración-tiempo para la población de pacientes con hemofilia. El desarrollo del modelo se describirá en un informe científico. La versión extendida estará disponible como parte de la documentación del estudio, mientras que una versión sintética se enviará para su publicación.
3. disponibilidad de la aplicación web a utilizar en la fase d) del estudio.
4. disponibilidad de la aplicación web prototipo para ser utilizada en la posterior fase 2 del protocolo WAPPS-Hemo.

Cronograma del participante: necesitaremos 12 meses para recopilar los datos, construir el modelo y crear el servicio web prototipo.

Tamaño de la muestra: esperamos poder derivar modelos para concentrados para los que tenemos 50 o más datos PK individuales preexistentes. Esperamos tener datos disponibles para 4 o más concentrados de factores diferentes.

Reclutamiento: No se reclutarán pacientes para esta fase del programa WAPPS general. Solo se utilizarán datos ya publicados o datos en archivo para derivar el modelo y configurar el sistema. Todos los investigadores de los estudios identificados a través de la búsqueda bibliográfica serán contactados e invitados a proporcionar datos. Se invitará a todos los fabricantes de medicamentos activos en el campo de la hemofilia a que proporcionen datos farmacocinéticos en archivo.

Métodos de recopilación de datos: Los datos se recopilarán de los investigadores principales y de las empresas que hayan aceptado proporcionar datos farmacocinéticos originales sobre los concentrados de factor VIII y factor IX.

Desarrollo del sitio web Un grupo de servidores HP totalmente resistentes (servidores web de Windows en configuración de equilibrio de carga de red para el alojamiento del sitio, Microsoft SQL para la base de datos y servidor de Windows para el software NONMEM), ubicados en dos edificios diferentes, respaldarán la plataforma del sistema . El sistema también incorporará discos duros totalmente duplicados y conexión Https redundante. Solo se podrá acceder al sitio web administrativo y la base de datos de respaldo a través de una red privada virtual (VPN). El sistema estará disponible 24/7 con un tiempo de inactividad de < 0,01 del tiempo de actividad total. Todas las URL relacionadas con WAPPS (.com, .org, .California, etc. han sido bloqueados inmediatamente en la notificación de financiación del proyecto - agosto de 2013). Se adquirirán todas las licencias necesarias, incluida una licencia de sitio único para el software Icon NONMEM pop-PH. El sitio web, la interfaz de acceso a la base de datos y la interfaz NONMEM de back-end se programarán en dot.net.

El sistema se construirá listo para transferir información en un formato compatible con los lenguajes de hipertexto utilizados para integrar el conocimiento en los registros médicos electrónicos (por ejemplo, la sintaxis de Arden y el marco SEBASTIAN, http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html), para facilitar la interfaz potencial con la historia clínica electrónica, la base de datos y los formularios de informes de casos de ensayos clínicos en una etapa posterior.

Gestión de datos: los datos de los investigadores principales y las empresas se almacenarán en un servidor seguro de la Universidad McMaster y solo el equipo de investigación podrá acceder a ellos. Como los datos proporcionados al equipo de investigación ya estarán anonimizados, no habrá necesidad de anonimizarlos más. No obstante, en esta fase del estudio solo se utilizarán los datos ya existentes de publicaciones anteriores y la base de datos propiedad de la empresa en el archivo, proporcionamos una descripción de la gestión de datos para la siguiente fase del estudio (WAPPS fase 2, protocolo: The Implementación, Prueba de Usuario y Validación de la Aplicación Web para el Servicio Pop-PH - Hemofilia (WAPPS-HEMO)). Los usuarios podrán acceder y utilizar el sistema solo después de un proceso de registro moderado. El director del centro de investigación asociado deberá pasar por un proceso de registro y, después de la validación por parte del equipo de McMaster, recibirá las credenciales para acceder al sitio web. Posteriormente podrá autorizar a otros usuarios de su centro a acceder al sistema. Cada usuario individual tendrá unas credenciales de acceso únicas y estará autorizado a gestionar pacientes desde el centro al que pertenece. Solo los usuarios autorizados podrán crear y acceder a los registros de pacientes e ingresar la información requerida para la evaluación PK. La identificación de los pacientes se realizará mediante la combinación de tres claves diferentes, de las cuales se deberán aportar un mínimo de dos en caso de acceso posterior al registro. Los tres identificadores serán:

1. el identificador único de WAPPS, generado por el sistema en la creación del registro del paciente
2. la fecha de nacimiento del paciente, en el formato "AAAA-MM-DD"
3. un identificador de paciente local. En cuanto a c, siempre que lo permita la normativa de privacidad del centro local, recomendaremos utilizar una cadena compuesta por "APELLIDO,FIRSTNAME,LOCAL_CENTER_ID". Para los centros cuya normativa al respecto no permita el uso de esta información, se aceptará cualquier combinación de códigos alfanuméricos. Entonces será responsabilidad del centro local rastrear el identificador local en el archivo del paciente.

Estos serán proporcionados por el usuario creando un registro para el paciente. Para el posterior acceso de cualquier usuario del mismo centro a cualquier registro de paciente específico del centro, el sistema mostrará una lista del paciente registrado, utilizando el identificador proporcionado (es decir, a) yb) obligatoriamente, c) con la información facilitada por el centro. El usuario podrá entonces acceder a un registro de paciente específico para la operación permitida (como se describe en el protocolo del estudio para el paso 2).

Métodos estadísticos: se utilizará NONMEM 7 versión 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) con un compilador Intel Fortran (versión 12) para el modelado pop-PH. El programa estadístico R (versión 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) se utilizará para compilar los conjuntos NONMEM y generar las representaciones gráficas de los modelos. Perl habla NONMEM (PsN, versión 3.5.3) y se utilizarán PsN y Xpose 4, respectivamente, para las pruebas de bootstrapping y validación de VPC.

Para estimar los parámetros pop-PH, utilizaremos un método de estimación condicional de primer orden con interacción (FOCEI). La función exponencial se utilizará para modelar la variabilidad interindividual (IIV), y la inclusión de términos IIV en los parámetros PK se probará en orden secuencial. La adición de IIV con la reducción del valor de la función objetivo (OFV) más significativa entrará primero en el modelo. La variabilidad entre evaluaciones (IAV) también se evaluará con la farmacocinética de referencia en la primera evaluación disponible como evaluación 1 y se repetirá el perfil farmacocinético en el momento disponible posterior como evaluación 2. Cualquier error residual que se encuentre en los datos se modelará como errores aditivos y proporcionales combinados. .

Factores clínicos o demográficos potenciales que podrían afectar la farmacocinética (incluido el tipo de concentrados para el modelo general básico que se usará para productos para los que no se dispondrá de datos específicos del producto y las características de la técnica de laboratorio utilizada para medir la concentración del nivel de factor plasmático ) se examinarán mediante gráficos de IIV frente a las covariables. Para las covariables continuas, se utilizarán diagramas de dispersión de ETA (código IIV utilizado en NONMEM) frente a las covariables para determinar las relaciones funcionales. Estos gráficos se superpondrán con una línea LOESS más suave ponderada localmente no paramétrica. Para las covariables categóricas, las posibles diferencias entre los grupos se identificarán mediante diagramas de caja y bigotes. Cualquier posible influencia de covariables continuas debe ser sugerida por una tendencia clara de pendientes positivas o negativas y coeficientes de correlación destacados. La influencia de las covariables categóricas será sugerida por cambios pronunciados entre los valores medios de cada grupo. En el modelado de covariables, una suma completa paso a paso hacia adelante (P

La selección del modelo también se validará con gráficas de bondad de ajuste, que incluyen gráficas de observación (OV) versus predicción de población (PRED), OV versus predicción individual (IPRED), residual ponderado condicional (CWRES) versus TIME y PRED. También se utilizarán otros diagnósticos, como la precisión de los parámetros, la ETA y la distribución y reducción de CWRES, para elegir el modelo pop-PH adecuado.

Monitoreo de datos: Para el paso I del protocolo WAPPS, no es necesario planificar un proceso de monitoreo de datos. De hecho, todos los datos se validarán como parte de la derivación del modelo y se utilizarán como tales en el resto del estudio. Se realizarán verificaciones de congruencia en los datos de entrada del usuario y las estimaciones de PK en la fase 2 subsiguiente del estudio y posteriormente en el uso rutinario de la interfaz.

Daños: durante las fases de desarrollo (a-c), no ofreceremos la aplicación web más allá de los límites de la unidad de investigación en desarrollo. El sitio web se pondrá a disposición de los centros de la red de investigación durante la fase de prueba d) (utilizando solo datos fabricados) y la fase 2 posterior del protocolo. Identificaremos claramente el uso prototípico y experimental del sistema tanto en los Acuerdos de investigación como en la página web como una "Herramienta de investigación que aún no está lista para la práctica clínica". Un descargo de responsabilidad claro indicará que "cualquier uso de los resultados de las estimaciones pop-PH en el cuidado de pacientes individuales no debe considerarse parte del proyecto en esta fase".