Webgebaseerde applicatie voor de Farmacokinetische Dienst voor de bevolking - Fase 1 (WAPPS)

Omgeving: Alle ontwikkelingsfasen (a-c) vinden plaats aan de McMaster University, Hamilton, (ON), Canada. Bij fase d) zijn de centra betrokken die zijn geselecteerd voor het daaropvolgende gekoppelde protocol, maar er worden geen echte patiëntgegevens gebruikt. Het IT-systeem zal op een web toegankelijk platform staan ​​dat is ontwikkeld en wordt beheerd door de Health Information Research Unit (HiRU) van McMaster University.

Deelnemers: Er nemen geen patiënten deel aan deze ontwikkelingsfase. Bedrijven en onafhankelijke onderzoekers zullen optreden als mede-onderzoekers en zullen reeds bestaande individuele farmacokinetische (PK) gegevens in het bestand verstrekken. Voor stap d) worden vervalste testgegevens gebruikt.

Geschiktheidscriteria: geschiktheidscriteria worden toegepast op reeds bestaande datasets. Primaire onderzoekers of bedrijven die originele farmacokinetische gegevens van factor VIII- of IX-concentraten bezitten, zullen gegevens verstrekken voor het maken van het model. Er wordt geen beperking met betrekking tot land, taal of concentraat toegepast.

Interventies: Er is geen therapeutische interventie gepland. De studie zal resulteren in een systeem dat gebruikt kan worden om schattingen op patiëntniveau te produceren die mogelijk nuttig kunnen zijn om de behandelingsregimes van de patiënten aan te passen. Het fase 1 "activiteiten"-gedeelte van het WAPPS-Hemo-project omvat het volgende:

1. een systematische review om alle bestaande publicaties te identificeren die farmacokinetische gegevens rapporteren over factor VIII en IX. Alleen artikelen die individuele klassieke PK-gegevens rapporteren, worden opgenomen. De geëxtraheerde gegevens worden geëxtraheerd en gecompileerd om te worden gebruikt om de populatie-PK-modellen (pop-PK) te maken. Onderzoekers en bedrijven die aan de geschiktheidscriteria voldoen, zullen worden uitgenodigd om gegevens te verstrekken en een bilaterale overeenkomst voor gegevensoverdracht te ondertekenen. Gegevens worden vervolgens overgebracht naar HIRU, opgeslagen in een beveiligde database en gecodeerd zoals nodig voor stap b).
2. opzetten van een pop-PK-model door de gegevens in tweeën te splitsen: een modelleringsset, waaruit het PK-model zal worden opgebouwd, en een validatieset, die wordt gebruikt om het model te testen voordat het wordt geïmplementeerd. In eerste instantie wordt het pop-PH-model gebouwd met alleen de modelleringsgegevens en gevalideerd met behulp van de validatieset door middel van goodness-of-fit-plots, bootstrapping en visuele voorspellingscontroles (VPC). Na de modelvalidatie wordt de volledige dataset gebruikt om het definitieve model voor toekomstig gebruik af te leiden.
3. integratie van de pop-PH-modellen in de WAPPS-HEMO-webservice. De Information Technology Support Group van HIRU zal uitgebreide interne bètatests uitvoeren met gefabriceerde gegevens.
4. veldtesten van de website door centra die deelnemen aan het onderzoeksnetwerk te vragen de website te testen met gefabriceerde patiëntgegevens. Na succesvolle registratie zullen de centra deze gegevens ontvangen en gevraagd worden om dossiers voor die patiënten aan te maken. Vervolgens voeren we Pop-PH-schattingen uit, testen we het rapportageproces, verzamelen we feedback over het testproces en lossen we eventuele problemen op. We zullen ook feedback van de focusgroep verzamelen en de service dienovereenkomstig aanpassen.

Resultaten: Het WAPPS-Hemo-project zal resulteren in:

1. een opslagplaats van alle gepubliceerde en niet-gepubliceerde dataset van concentratie-tijdstippen voor geselecteerde populatie van hemofiliepatiënten bestudeerd na toediening van factorconcentraten. Gepubliceerde gegevens zullen worden samengevat in een systematische review en voor publicatie worden ingediend.
2. pop-PH-modellen voor de factorconcentraten voor welk concentratietijdstip voor de populatie van hemofiliepatiënten. De modelontwikkeling wordt beschreven in een wetenschappelijk rapport. De uitgebreide versie zal beschikbaar zijn als onderdeel van de onderzoeksdocumentatie, terwijl een synthetische versie zal worden ingediend voor publicatie.
3. beschikbaarheid van de te gebruiken webapplicatie in fase d) van het onderzoek.
4. beschikbaarheid van de prototypische webapplicatie voor gebruik in de volgende fase 2 van het WAPPS-Hemo-protocol.

Tijdlijn van de deelnemer: we hebben 12 maanden nodig om de gegevens te verzamelen, het model te bouwen en de prototypische webservice te maken.

Steekproefomvang: We verwachten modellen te kunnen afleiden voor concentraten waarvoor we 50 of meer reeds bestaande individuele PK-gegevens hebben. We verwachten gegevens beschikbaar te hebben voor 4 of meer verschillende factorconcentraten.

Werving: Er worden geen patiënten geworven voor deze fase van het totale WAPPS-programma. Alleen reeds gepubliceerde gegevens of gegevens in ons bestand worden gebruikt om het model af te leiden en het systeem in te richten. Alle onderzoekers van de onderzoeken die via het literatuuronderzoek zijn geïdentificeerd, zullen worden gecontacteerd en worden uitgenodigd om gegevens te verstrekken. Alle geneesmiddelenfabrikanten die actief zijn op het gebied van hemofilie zullen worden uitgenodigd om geregistreerde PK-gegevens te verstrekken.

Methoden voor het verzamelen van gegevens: Er zullen gegevens worden verzameld van de primaire onderzoekers en bedrijven die ermee hebben ingestemd originele farmacokinetische gegevens over factor VIII- en factor IX-concentraten te verstrekken.

Website-ontwikkeling Een cluster van volledig veerkrachtige HP-servers (Windows-webservers in Network Load Balancing-configuratie voor het hosten van de site, Microsoft SQL voor de database en Windows-server voor de NONMEM-software), die zich in twee verschillende gebouwen bevinden, zal het systeemplatform ondersteunen . Het systeem bevat ook volledig gespiegelde harde schijven en een redundante Https-verbinding. De administratieve website en back-updatabase zijn alleen toegankelijk via een virtueel particulier netwerk (VPN). Het systeem zal 24/7 beschikbaar zijn met een downtime van < 0,01 van de totale uptime. Alle WAPPS-gerelateerde URL's (.com, .org, .ca, enz. zijn onmiddellijk geblokkeerd bij kennisgeving van projectfinanciering - augustus 2013). Alle benodigde licenties worden aangeschaft, inclusief een enkele sitelicentie voor de Icon NONMEM pop-PH-software. De website, database-toegangsinterface, back-end NONMEM-interface worden geprogrammeerd in dot.net.

Het systeem zal klaar zijn om informatie over te dragen in een formaat dat compatibel is met de hyperteksttalen die worden gebruikt om kennis in te bedden in elektronische medische dossiers (bijv. Arden-syntaxis en SEBASTIAN-framework, http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html), mogelijke interface met het elektronische medische dossier, de database en de formulieren voor het melden van klinische onderzoeken in een later stadium vergemakkelijken.

Gegevensbeheer: Gegevens van de hoofdonderzoekers en bedrijven worden opgeslagen op een beveiligde McMaster University-server en alleen het onderzoeksteam heeft er toegang toe. Aangezien de aan het onderzoeksteam verstrekte gegevens al geanonimiseerd zijn, is verdere anonimisering niet nodig. Hoewel in deze fase van het onderzoek alleen reeds bestaande gegevens uit eerdere publicaties en de in het bestand aanwezige database van het bedrijf zullen worden gebruikt, geven we een beschrijving van het gegevensbeheer voor de volgende fase van het onderzoek (WAPPS fase 2, protocol: de Implementatie, gebruikerstest en validatie van de webgebaseerde applicatie voor de Pop-PH-service - Hemofilie (WAPPS-HEMO)). Gebruikers krijgen alleen toegang tot en gebruik van het systeem na een gemodereerd registratieproces. Het hoofd van het partneronderzoekscentrum moet een registratieproces doorlopen en na validatie door het McMaster-team ontvangt ze inloggegevens om toegang te krijgen tot de website. Zij kan vervolgens andere gebruikers van haar/zijn centrum autoriseren om toegang te krijgen tot het systeem. Elke individuele gebruiker heeft unieke toegangsgegevens en is geautoriseerd om patiënten te beheren vanuit het centrum waartoe zij behoort. Alleen geautoriseerde gebruikers kunnen patiëntendossiers maken en openen en de informatie invoeren die nodig is voor de PK-beoordeling. De identificatie van patiënten zal gebeuren via een combinatie van drie verschillende sleutels, waarvan er minimaal twee moeten worden verstrekt in geval van latere toegang tot het dossier. De drie identifiers zijn:

1. de unieke WAPPS-identificatiecode, gegenereerd door het systeem bij het aanmaken van het dossier van de patiënt
2. de geboortedatum van de patiënt, in het formaat "JJJJ-MM-DD"
3. een lokale patiëntidentificatie. Wat betreft c, waar toegestaan ​​door de privacyregelgeving van het lokale centrum, raden we aan een tekenreeks te gebruiken die bestaat uit "LASTNAME,FIRSTNAME,LOCAL_CENTER_ID". Voor centra waarvan de relevante regelgeving het gebruik van deze informatie niet toestaat, wordt elke combinatie van alfanumerieke codes geaccepteerd. Het is dan de verantwoordelijkheid van het lokale centrum om de lokale identificatiecode in het patiëntendossier op te sporen.

Deze worden verstrekt door de gebruiker die een dossier voor de patiënt aanmaakt. Voor latere hertoegang van een gebruiker van hetzelfde centrum tot een specifiek patiëntendossier van het centrum, zal het systeem een ​​lijst van de geregistreerde patiënt weergeven, gebruikmakend van de verstrekte identificatie (d.w.z. a) en b) verplicht, c) met de door het centrum verstrekte informatie. De gebruiker heeft dan toegang tot een specifiek patiëntendossier voor de toegestane operatie (zoals beschreven in het studieprotocol voor stap 2).

Statistische methoden: De NONMEM 7 versie 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) zal worden gebruikt met een Intel Fortran-compiler (versie 12) voor pop-PH-modellering. Het statistische programma R (versie 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk) zullen worden gebruikt om de NONMEM-sets samen te stellen en de grafische weergaven van de modellen te genereren. Perl spreekt NONMEM (PsN, versie 3.5.3) en PsN en Xpose 4 zullen respectievelijk worden gebruikt voor de bootstrapping- en de VPC-validatietests.

Om de pop-PH-parameters te schatten, gebruiken we een eerste-orde voorwaardelijke schatting met interactiemethode (FOCEI). Exponentiële functie zal worden gebruikt om inter-individuele variabiliteit (IIV) te modelleren, en de opname van IIV-termen op PK-parameters zal in sequentiële volgorde worden getest. IIV-optelling met de meest significante objectieve functiewaarde (OFV)-reductie komt als eerste in het model. Inter-assessment variabiliteit (IAV) zal ook worden geëvalueerd met baseline farmacokinetiek bij de eerst beschikbare beoordeling als beoordeling 1 en herhaalde PK-profilering op het volgende beschikbare tijdstip als beoordeling 2. Eventuele resterende fouten die in de gegevens worden gevonden, worden gemodelleerd als gecombineerde additieve en proportionele fouten .

Potentiële demografische of klinische factoren die mogelijk van invloed zijn op de farmacokinetiek (inclusief het type concentraten voor het overkoepelende basismodel dat moet worden gebruikt voor producten waarvoor productspecifieke gegevens niet beschikbaar zullen zijn en de kenmerken van de laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om de plasmafactorconcentratie te meten ) worden gescreend met behulp van plots van IIV versus de covariaten. Voor continue coovariaten zullen scatterplots van ETA (IIV-code gebruikt in NONMEM) versus de covariaten worden gebruikt om functionele relaties te bepalen. Deze grafieken zullen worden bedekt met een niet-parametrische, lokaal gewogen vloeiendere LOESS-lijn. Voor categorische covariaten zullen potentiële verschillen tussen groepen worden geïdentificeerd met behulp van box- en whiskerplots. Elke mogelijke invloed door continue covariabelen moet worden gesuggereerd door een duidelijke trend van positieve of negatieve hellingen en uitstekende correlatiecoëfficiënten. Invloed van categorische covariaten zal worden gesuggereerd door uitgesproken veranderingen tussen de gemiddelde waarden van elke groep. In de covariate modellering wordt een volledige stapsgewijze voorwaartse toevoeging (P

De modelselectie zal ook gevalideerd worden met goodness-of-fit plots, inclusief observatie (OV) versus populatievoorspelling (PRED), OV versus individuele voorspelling (IPRED), conditioneel gewogen residu (CWRES) versus TIME en PRED plots. Andere diagnostiek, zoals parameterprecisie, ETA en CWRES-distributie en krimp, zullen ook worden gebruikt om het juiste pop-PH-model te kiezen.

Datamonitoring: Voor stap I van het WAPPS-protocol is het niet nodig om een ​​datamonitoringproces te plannen. Alle gegevens zullen worden gevalideerd als onderdeel van de modelafleiding en als zodanig worden gebruikt in de rest van het onderzoek. Congruentiecontroles zullen worden uitgevoerd op de invoergegevens van de gebruiker en PK-schattingen in de daaropvolgende fase 2 van het onderzoek en vervolgens bij routinematig gebruik van de interface.

Nadelen: Tijdens de ontwikkelingsfasen (a-c) zullen we de webapplicatie niet buiten de grenzen van de ontwikkelende onderzoekseenheid aanbieden. De website zal beschikbaar worden gesteld aan de centra in het onderzoeksnetwerk tijdens de testfase d) (met alleen gefabriceerde gegevens) en de daaropvolgende fase 2 van het protocol. We zullen het prototypische en experimentele gebruik van het systeem duidelijk identificeren in zowel de onderzoeksovereenkomsten als de websitepagina als een "onderzoeksinstrument dat nog niet klaar is voor de klinische praktijk". Een duidelijke disclaimer zal aangeven dat "elk gebruik van de resultaten van de pop-PH-schattingen in de zorg voor individuele patiënten niet mag worden beschouwd als onderdeel van het project in deze fase".