인구 약동학 서비스를 위한 웹 기반 애플리케이션 - 1단계 (WAPPS)

설정: 모든 개발 단계(a-c)는 캐나다 해밀턴(ON)에 있는 McMaster University에서 진행됩니다. 단계 d)는 후속 트위닝 프로토콜을 위해 선택된 센터를 포함하지만 실제 환자 데이터는 사용하지 않습니다. IT 시스템은 McMaster University의 HiRU(Health Information Research Unit)에서 개발 및 실행하는 웹 액세스 가능 플랫폼에 위치합니다.

참여자: 이 개발 단계에 참여하는 환자는 없습니다. 회사 및 독립적인 조사자가 공동 조사자 역할을 하고 이미 존재하는 파일에 있는 개별 약동학(PK) 데이터를 제공합니다. 가짜 테스트 데이터는 단계 d)에 사용됩니다.

자격 기준: 자격 기준은 기존 데이터 세트에 적용됩니다. 인자 VIII 또는 IX 농축액의 원래 PK 데이터를 소유한 1차 조사자 또는 회사가 모델 생성을 위한 데이터를 제공합니다. 국가, 언어 또는 집중에 대한 제한이 적용되지 않습니다.

개입: 계획된 치료 개입이 없습니다. 이 연구는 환자의 치료 요법을 수정하는 데 잠재적으로 유용한 환자 수준 추정치를 생성하는 데 사용되는 시스템을 만들 것입니다. WAPPS-Hemo 프로젝트의 1단계 "활동" 부분에는 다음이 포함됩니다.

1. 인자 VIII 및 IX에 대한 PK 데이터를 보고하는 모든 기존 간행물을 식별하기 위한 체계적 검토. 개별 클래식 PK 데이터를 보고하는 기사만 포함됩니다. 추출된 데이터는 모집단 PK(pop-PK) 모델을 만드는 데 사용하기 위해 추출 및 컴파일됩니다. 자격 기준을 충족하는 조사자와 회사는 데이터를 제공하고 양자 간 데이터 전송 계약에 서명하도록 초대됩니다. 이후에 데이터는 HIRU로 전송되어 보안 데이터베이스에 저장되고 b) 단계에서 필요에 따라 코딩됩니다.
2. PK 모델을 구축할 모델링 세트와 구현 전에 모델을 테스트하는 데 사용할 검증 세트의 두 가지 데이터로 분할하여 pop-PK 모델을 설정합니다. 처음에 pop-PH 모델은 모델링 데이터만 사용하여 구축되고 적합도 플롯, 부트스트래핑 및 시각적 예측 검사(VPC)를 통해 검증 세트를 사용하여 검증됩니다. 모델 유효성 검사 후 전체 데이터 세트는 향후 사용을 위한 최종 모델을 파생하는 데 사용됩니다.
3. pop-PH 모델을 WAPPS-HEMO 웹 서비스에 통합합니다. HIRU의 정보 기술 지원 그룹은 조작된 데이터를 사용하여 광범위한 사내 베타 테스트를 수행합니다.
4. 조작된 환자 데이터로 웹 사이트를 테스트하도록 연구 네트워크에 참여하는 센터에 요청하여 웹 사이트의 현장 테스트. 등록에 성공하면 센터에 이 데이터가 제공되고 해당 환자에 대한 기록을 생성하도록 요청됩니다. 그런 다음 Pop-PH 견적을 실행하고, 보고 프로세스를 파일럿하고, 테스트 프로세스에 대한 피드백을 수집하고, 발생하는 모든 문제를 해결할 것입니다. 또한 포커스 그룹 피드백을 수집하고 그에 따라 서비스를 수정할 것입니다.

결과: WAPPS-Hemo 프로젝트의 결과는 다음과 같습니다.

1. 농축 인자 투여 후 연구된 선택된 혈우병 환자 집단에 대한 농도 시점의 모든 공개 및 미공개 데이터 세트 저장소. 게시된 데이터는 체계적인 검토로 요약되어 게시를 위해 제출됩니다.
2. 요인에 대한 pop-PH 모델은 혈우병 환자 집단에 대한 농도-시점에 집중합니다. 모델 개발은 과학 보고서에 설명됩니다. 확장 버전은 연구 문서의 일부로 제공되며 합성 버전은 게시를 위해 제출됩니다.
3. 연구 단계 d)에서 사용할 웹 애플리케이션의 가용성.
4. WAPPS-Hemo 프로토콜의 후속 2단계에서 사용할 프로토타입 웹 애플리케이션의 가용성.

참가자 일정: 데이터 수집, 모델 구축 및 프로토타입 웹 서비스 생성에 12개월이 소요됩니다.

샘플 크기: 50개 이상의 기존 개별 PK 데이터가 있는 농축액에 대한 모델을 도출할 수 있을 것으로 기대합니다. 우리는 4개 이상의 다른 팩터 집중에 대한 데이터를 사용할 수 있을 것으로 예상합니다.

모집: 전체 WAPPS 프로그램의 이 단계에서는 환자를 모집하지 않습니다. 이미 게시된 데이터 또는 파일의 데이터만 모델을 도출하고 시스템을 설정하는 데 사용됩니다. 문헌 검색을 통해 확인된 연구의 모든 연구자에게 연락하여 데이터를 제공하도록 초대합니다. 혈우병 분야에서 활동 중인 모든 의약품 제조업체는 온파일 PK 데이터를 제공하도록 초대될 것입니다.

데이터 수집 방법: 데이터는 인자 VIII 및 인자 IX 농축액에 대한 원본 PK 데이터를 제공하기로 동의한 1차 조사자와 회사로부터 수집됩니다.

웹 사이트 개발 두 개의 서로 다른 건물에 위치한 완전히 복원력이 있는 HP 서버 클러스터(사이트 호스팅을 위한 네트워크 로드 밸런싱 구성의 Windows 웹 서버, 데이터베이스를 위한 Microsoft SQL, NONMEM 소프트웨어를 위한 Windows 서버)는 시스템 플랫폼을 지원합니다. . 시스템은 또한 완전히 미러링된 하드 디스크와 중복 Https 연결을 통합합니다. 관리 웹 사이트 및 백업 데이터베이스는 VPN(가상 사설망)을 통해서만 액세스할 수 있습니다. 시스템은 총 가동 시간의 0.01 미만의 중단 시간으로 24/7 사용 가능합니다. 모든 WAPPS 관련 URL(.com, .org, .ca, 등은 프로젝트 자금 조달 알림 - 2013년 8월)에서 즉시 차단되었습니다. Icon NONMEM pop-PH 소프트웨어에 대한 단일 사이트 라이선스를 포함하여 필요한 모든 라이선스를 취득합니다. 웹사이트, 데이터베이스 액세스 인터페이스, 백엔드 NONMEM 인터페이스는 dot.net에서 프로그래밍됩니다.

시스템은 지식을 전자 의료 기록(예: Arden 구문 및 SEBASTIAN 프레임워크, http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html)에 내장하는 데 사용되는 하이퍼텍스트 언어와 호환되는 형식으로 정보를 전송할 준비가 되어 있습니다. 이후 단계에서 전자 의료 기록, 데이터베이스 및 임상 시험 사례 보고서 양식과 잠재적인 인터페이스를 용이하게 합니다.

데이터 관리: 주요 조사자와 회사의 데이터는 안전한 McMaster University 서버에 저장되며 연구팀만 액세스할 수 있습니다. 연구팀에 제공된 데이터는 이미 익명화되어 있으므로 추가로 익명화할 필요는 없습니다. 연구의 이 단계에서는 이전 간행물의 기존 데이터와 파일에 있는 회사 소유 데이터베이스만 사용되지만 연구의 후속 단계(WAPPS 단계 2, 프로토콜: The Pop-PH 서비스를 위한 웹 기반 애플리케이션의 구현, 사용자 테스트 및 검증 - 혈우병(WAPPS-HEMO)). 사용자는 조정된 등록 프로세스를 거친 후에만 시스템에 액세스하고 사용할 수 있습니다. 파트너 연구 센터장은 등록 절차를 거쳐야 하며 McMaster 팀의 확인 후 웹 사이트에 액세스할 수 있는 자격 증명을 받게 됩니다. 나중에 그녀는 자신의 센터에서 시스템에 액세스할 수 있는 다른 사용자에게 권한을 부여할 수 있습니다. 각 개별 사용자는 고유한 액세스 자격 증명을 가지며 자신이 속한 센터에서 환자를 관리할 수 있는 권한이 부여됩니다. 승인된 사용자만 환자 기록을 생성 및 액세스하고 PK 평가에 필요한 정보를 입력할 수 있습니다. 환자 식별은 3개의 서로 다른 키 조합을 통해 이루어지며, 이후에 기록에 액세스할 경우 최소 2개가 제공되어야 합니다. 세 개의 식별자는 다음과 같습니다.

1. 환자 기록 생성 시 시스템에서 생성한 WAPPS 고유 식별자
2. "YYYY-MM-DD" 형식의 환자 생년월일
3. 로컬 환자 식별자. c와 관련하여 지역 센터 개인 정보 보호 규정에서 허용하는 경우 "LASTNAME,FIRSTNAME,LOCAL_CENTER_ID"로 구성된 문자열을 사용하는 것이 좋습니다. 관련 규정이 이 정보의 사용을 허용하지 않는 센터의 경우 영숫자 코드의 모든 조합이 허용됩니다. 그런 다음 환자 파일에서 로컬 식별자를 추적하는 것은 로컬 센터의 책임입니다.

이는 환자에 대한 기록을 생성하는 사용자가 제공합니다. 동일한 센터의 모든 사용자가 센터의 특정 환자 기록에 후속적으로 다시 액세스할 경우 시스템은 제공된 식별자(예: a) 및 b) 의무적으로, c) 센터에서 제공한 정보. 그런 다음 사용자는 허용된 작업에 대한 특정 환자 기록에 액세스할 수 있습니다(2단계의 연구 프로토콜에 설명된 대로).

통계적 방법: pop-PH 모델링을 위해 NONMEM 7 버전 1.0(ICON Development Solutions, Ellicott City, MD)을 Intel Fortran 컴파일러(버전 12)와 함께 사용합니다. 통계 프로그램 R(버전 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)는 NONMEM 세트를 컴파일하고 모델의 그래픽 표현을 생성하는 데 사용될 것입니다. Perl Speaks NONMEM(PsN, 버전 3.5.3) PsN 및 Xpose 4는 각각 부트스트래핑 및 VPC 검증 테스트에 사용됩니다.

pop-PH 매개변수를 추정하기 위해 상호 작용 방법(FOCEI)을 사용한 1차 조건부 추정을 사용합니다. 지수 함수는 개인간 변동성(IIV)을 모델링하는 데 사용되며, PK 매개변수에 IIV 항을 포함하는 것은 순차적으로 테스트됩니다. 가장 중요한 목적 함수 값(OFV) 감소가 있는 IIV 추가가 먼저 모델에 입력됩니다. 평가 간 변동성(IAV)은 또한 평가 1로 첫 번째 이용 가능한 평가에서 기준선 약동학으로 평가되고 평가 2로 후속 이용 가능한 시간에 PK 프로파일링을 반복하여 평가됩니다. 데이터에서 발견된 모든 잔류 오류는 결합된 가산 및 비례 오류로 모델링됩니다. .

약동학에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 인구통계학적 또는 임상적 요인(제품별 데이터를 사용할 수 없는 제품에 사용되는 기본 포괄적 모델의 농축액 유형 및 혈장 인자 수준 농도를 측정하는 데 사용되는 실험실 기법의 특성 포함) )는 IIV 대 공변량의 도표를 사용하여 스크리닝됩니다. 연속 공변량의 경우 ETA(NONMEM에서 사용되는 IIV 코드) 대 공변량의 산점도를 사용하여 기능적 관계를 결정합니다. 이 플롯은 비모수적 로컬 가중 평활 LOESS 라인으로 오버레이됩니다. 범주형 공변량의 경우 상자 및 위스커 플롯을 사용하여 그룹 간의 잠재적인 차이를 식별합니다. 연속적인 공변량에 의한 영향은 양수 또는 음수 기울기의 명확한 추세와 뛰어난 상관 계수로 제시되어야 합니다. 범주형 공변량의 영향은 각 그룹의 평균값 사이의 현저한 변화에 의해 제안됩니다. 공변량 모델링에서 전체 단계적 정방향 추가(P

모델 선택은 또한 관찰(OV) 대 모집단 예측(PRED), OV 대 개별 예측(IPRED), 조건부 가중 잔차(CWRES) 대 TIME 및 PRED 플롯을 포함하는 적합도 플롯으로 검증됩니다. 매개변수 정밀도, ETA, CWRES 분포 및 수축과 같은 다른 진단도 적절한 팝-PH 모델을 선택하는 데 사용됩니다.

데이터 모니터링: WAPPS 프로토콜의 1단계에서는 데이터 모니터링 프로세스를 계획할 필요가 없습니다. 실제로 모든 데이터는 모델 파생의 일부로 검증되고 나머지 연구에서 그대로 사용됩니다. 연구의 후속 2단계 및 이후 인터페이스의 일상적인 사용에서 사용자의 입력 데이터 및 PK 추정치에 대해 일치성 검사가 수행됩니다.

피해: 개발 단계(a-c) 동안 개발 중인 연구 단위의 경계를 넘어선 웹 응용 프로그램을 제공하지 않습니다. 웹사이트는 테스트 단계 d)(조작된 데이터만 사용) 및 후속 프로토콜의 2단계 동안 연구 네트워크의 센터에서 사용할 수 있습니다. 우리는 연구 계약과 웹사이트 페이지 모두에서 시스템의 프로토타입 및 실험적 사용을 "임상 실습을 위한 아직 준비되지 않은 연구 도구"로 명확하게 식별할 것입니다. 명확한 면책 조항은 "개별 환자 치료에 팝-PH 추정 결과를 사용하는 것은 이 단계에서 프로젝트의 일부로 간주되어서는 안 됩니다"라고 표시합니다.