Aplicativo baseado na Web para o Serviço de Farmacocinética da População - Fase 1 (WAPPS)

Ambiente: Todas as fases de desenvolvimento (a-c) serão realizadas na McMaster University, Hamilton, (ON), Canadá. A fase d) envolverá os centros selecionados para o protocolo geminado subsequente, mas não usará dados reais do paciente. O sistema de TI ficará em uma plataforma acessível na web desenvolvida e administrada pela Unidade de Pesquisa de Informações em Saúde (HiRU) da McMaster University.

Participantes: Não há pacientes participando desta fase de desenvolvimento. Empresas e investigadores independentes atuarão como co-investigadores e fornecerão dados farmacocinéticos (PK) individuais já existentes em arquivo. Dados de teste falsificados serão usados ​​para a etapa d).

Critérios de elegibilidade: os critérios de elegibilidade serão aplicados a conjuntos de dados pré-existentes. Investigadores primários ou empresas que possuem dados farmacocinéticos originais de concentrados de fator VIII ou IX fornecerão dados para a criação do modelo. Nenhuma restrição quanto ao país, idioma ou concentração será aplicada.

Intervenções: Não há nenhuma intervenção terapêutica planejada. O estudo resultará em um sistema a ser usado para produzir estimativas de nível de paciente potencialmente úteis para modificar os regimes de tratamento dos pacientes. A parte "atividades" da fase 1 do projeto WAPPS-Hemo inclui o seguinte:

1. uma revisão sistemática para identificar todas as publicações existentes relatando dados farmacocinéticos nos fatores VIII e IX. Serão incluídos apenas artigos que relatam dados farmacocinéticos clássicos individuais. Os dados extraídos serão extraídos e compilados para serem usados ​​para criar os modelos de população PK (pop-PK). Investigadores e empresas, cumprindo os critérios de elegibilidade, serão convidados a fornecer dados e assinar um Acordo de Transferência de Dados bilateral. Os dados serão posteriormente transferidos para a HIRU, armazenados em um banco de dados seguro e codificados conforme necessário para a etapa b).
2. estabelecimento de um modelo pop-PK dividindo os dados em dois: um conjunto de modelagem, a partir do qual o modelo PK será construído, e um conjunto de validação, a ser usado para testar o modelo antes da implementação. Inicialmente, o modelo pop-PH será construído usando apenas os dados de modelagem e validado usando o conjunto de validação por meio de gráficos de qualidade de ajuste, bootstrap e verificações de previsão visual (VPC). Após a validação do modelo, todo o conjunto de dados será usado para derivar o modelo final para uso prospectivo.
3. integração dos modelos pop-PH no serviço web WAPPS-HEMO. O Grupo de Suporte de Tecnologia da Informação da HIRU realizará extensos testes beta internos usando dados fabricados.
4. teste de campo do site, solicitando aos centros participantes da rede de pesquisa que testem o site com dados de pacientes fabricados. Após o registro bem-sucedido, os centros receberão esses dados e serão solicitados a gerar registros para esses pacientes. Em seguida, executaremos estimativas de Pop-PH, pilotaremos o processo de relatório, coletaremos feedback sobre o processo de teste e solucionaremos quaisquer problemas que surgirem. Além disso, coletaremos feedback do grupo de foco e modificaremos o serviço de acordo.

Resultados: O projeto WAPPS-Hemo resultará em:

1. um repositório de todos os conjuntos de dados publicados e não publicados de pontos de concentração-tempo para uma população selecionada de pacientes hemofílicos estudados após a administração de concentrados de fator. Os dados publicados serão resumidos em uma revisão sistemática e enviados para publicação.
2. modelos pop-PH para os concentrados de fator para qual ponto de concentração-tempo para população de pacientes hemofílicos. O desenvolvimento do modelo será descrito em um relatório científico. A versão estendida estará disponível como parte da documentação do estudo, enquanto uma versão sintética será submetida para publicação.
3. disponibilidade da aplicação web a ser utilizada na fase d) do estudo.
4. disponibilidade da aplicação web prototípica a ser utilizada na fase 2 subsequente do protocolo WAPPS-Hemo.

Cronograma do participante: precisaremos de 12 meses para coletar os dados, construir o modelo e criar o protótipo do serviço da Web.

Tamanho da amostra: Esperamos ser capazes de derivar modelos para concentrados para os quais temos 50 ou mais dados PK individuais pré-existentes. Esperamos ter dados disponíveis para 4 ou mais concentrados de fatores diferentes.

Recrutamento: Nenhum paciente será recrutado para esta fase do programa WAPPS geral. Somente dados já publicados ou dados em arquivo serão usados ​​para derivar o modelo e configurar o sistema. Todos os investigadores dos estudos identificados por meio da pesquisa bibliográfica serão contatados e convidados a fornecer dados. Todos os fabricantes de medicamentos ativos no campo da hemofilia serão convidados a fornecer dados PK em arquivo.

Métodos de coleta de dados: Os dados serão coletados dos investigadores principais e empresas que concordaram em fornecer dados farmacocinéticos originais sobre concentrados de fator VIII e fator IX.

Desenvolvimento do site Um cluster de servidores HP totalmente resilientes (servidores Web Windows em configuração de balanceamento de carga de rede para hospedar o site, Microsoft SQL para o banco de dados e servidor Windows para o software NÃO MEM), localizados em dois prédios diferentes, suportarão a plataforma do sistema . O sistema também incorporará discos rígidos totalmente espelhados e conexão Https redundante. O site administrativo e o banco de dados de backup estarão acessíveis apenas por meio de uma rede privada virtual (VPN). O sistema estará disponível 24 horas por dia, 7 dias por semana, com um tempo de inatividade de < 0,01 do tempo total de atividade. Todos os URLs relacionados a WAPPS (.com, .org, .ca, etc foram bloqueados imediatamente na notificação de financiamento do projeto - agosto de 2013). Todas as licenças necessárias serão adquiridas, incluindo uma licença de site único para o software Icon NONNEM pop-PH. O site, a interface de acesso ao banco de dados e a interface de back-end NÃO-MEM serão programados em dot.net.

O sistema será construído pronto para transferir informações em um formato compatível com as linguagens de hipertexto usadas para incorporar conhecimento em Registros Médicos Eletrônicos (por exemplo, sintaxe Arden e estrutura SEBASTIAN, http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html), para facilitar a interface potencial com o registro médico eletrônico, banco de dados e formulários de relatório de caso de ensaio clínico em um estágio posterior.

Gerenciamento de dados: Os dados dos investigadores principais e das empresas serão armazenados em um servidor seguro da McMaster University e somente a equipe de pesquisa poderá acessá-los. Como os dados fornecidos à equipe de pesquisa já estarão anonimizados, não haverá necessidade de anonimização posterior. Não obstante nesta fase do estudo apenas serão utilizados dados já existentes de publicações anteriores e banco de dados de propriedade da empresa em arquivo, estamos fornecendo uma descrição do gerenciamento de dados para a fase subsequente do estudo (WAPPS fase 2, protocolo: O Implementação, Teste com Utilizadores e Validação da Aplicação Web do Serviço Pop-PH - Hemofilia (WAPPS-HEMO)). Os usuários terão permissão para acessar e usar o sistema somente após um processo de registro moderado. A responsável pelo centro de pesquisa parceiro precisará passar por um processo de cadastro e, após validação pela equipe McMaster, receberá credenciais para acessar o site. Posteriormente, ela poderá autorizar outros usuários de seu centro a acessar o sistema. Cada usuário individual terá credenciais de acesso exclusivas e será autorizado a gerenciar pacientes do centro ao qual pertence. Somente usuários autorizados poderão criar e acessar registros de pacientes e inserir as informações necessárias para a avaliação de PK. A identificação dos pacientes ocorrerá por meio da combinação de três chaves diferentes, devendo ser fornecidas no mínimo duas em caso de acesso posterior ao prontuário. Os três identificadores serão:

1. o identificador único WAPPS, gerado pelo sistema na criação do prontuário do paciente
2. a data de nascimento do paciente, no formato "AAAA-MM-DD"
3. um identificador de paciente local. Quanto a c, sempre que permitido pelo regulamento de privacidade do centro local, recomendamos o uso de uma string composta por "LASTNAME,FIRSTNAME,LOCAL_CENTER_ID". Para centros cujos regulamentos relevantes não permitem o uso desta informação, qualquer combinação de códigos alfanuméricos será aceita. Será então responsabilidade do centro local rastrear o identificador local no arquivo do paciente.

Estes serão fornecidos pelo usuário criando um registro para o paciente. Para posterior re-acesso de qualquer usuário do mesmo centro a qualquer registro de paciente específico do centro, o sistema exibirá uma lista do paciente cadastrado, usando o identificador fornecido (ou seja, a) eb) obrigatoriamente, c) com as informações fornecidas pelo centro. O usuário poderá acessar um registro de paciente específico para a operação permitida (conforme descrito no protocolo do estudo para a etapa 2).

Métodos estatísticos: O NONMEM 7 versão 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) será usado com um compilador Intel Fortran (versão 12) para modelagem pop-PH. O programa estatístico R (versão 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria) será usado para compilar os conjuntos NONNEM e gerar as representações gráficas dos modelos. Perl fala NÃO-MEM (PsN, versão 3.5.3) e PsN e Xpose 4 serão utilizados, respectivamente, para os testes de bootstrap e validação de VPC.

Para estimar os parâmetros pop-PH, usaremos uma estimativa condicional de primeira ordem com método de interação (FOCEI). A função exponencial será usada para modelar a variabilidade interindividual (IIV), e a inclusão de termos IIV nos parâmetros PK será testada em ordem sequencial. A adição de IIV com a redução mais significativa do valor da função objetiva (OFV) entrará no modelo primeiro. A variabilidade entre avaliações (IAV) também será avaliada com a farmacocinética de linha de base na primeira avaliação disponível como avaliação 1 e repetir o perfil PK no tempo subsequente disponível como avaliação 2. Quaisquer erros residuais encontrados nos dados serão modelados como erros aditivos e proporcionais combinados .

Potenciais fatores demográficos ou clínicos que podem afetar a farmacocinética (incluindo o tipo de concentrados para o modelo básico abrangente a ser usado para produtos para os quais dados específicos do produto não estarão disponíveis e as características da técnica de laboratório usada para medir a concentração do nível de fator plasmático ) serão rastreados usando gráficos de IIV versus as covariáveis. Para covariáveis ​​contínuas, gráficos de dispersão de ETA (código IIV usado em NONNEM) versus as covariáveis ​​serão usados ​​para determinar relações funcionais. Esses gráficos serão sobrepostos com uma linha LOESS mais suave ponderada localmente não paramétrica. Para covariáveis ​​categóricas, diferenças potenciais entre os grupos serão identificadas usando gráficos de caixa e bigode. Qualquer influência possível por covariáveis ​​contínuas deve ser sugerida por uma tendência clara de inclinações positivas ou negativas e coeficientes de correlação pendentes. A influência de covariáveis ​​categóricas será sugerida por mudanças pronunciadas entre os valores médios de cada grupo. Na modelagem de covariáveis, uma adição completa passo a passo (P

A seleção do modelo também será validada com gráficos de qualidade de ajuste, incluindo gráficos de observação (OV) versus predição populacional (PRED), OV versus predição individual (IPRED), residual ponderado condicional (CWRES) versus TIME e PRED. Outros diagnósticos, como precisão de parâmetros, ETA e distribuição e encolhimento de CWRES, também serão usados ​​para escolher o modelo pop-PH adequado.

Monitoramento de dados: Para a etapa I do protocolo WAPPS, não há necessidade de planejar um processo de monitoramento de dados. De fato, todos os dados serão validados como parte da derivação do modelo e usados ​​como tal no restante do estudo. As verificações de congruência serão realizadas nos dados de entrada do usuário e nas estimativas de PK na fase 2 subsequente do estudo e, posteriormente, no uso rotineiro da interface.

Danos: Durante as fases de desenvolvimento (a-c), não ofereceremos o aplicativo web além dos limites da unidade de pesquisa em desenvolvimento. O site será disponibilizado aos centros da rede de pesquisa durante a fase de teste d) (usando apenas dados fabricados) e a fase 2 subsequente do protocolo. Identificaremos claramente o uso prototípico e experimental do sistema tanto nos Acordos de Pesquisa quanto na página do site como uma "ferramenta de pesquisa ainda não pronta para a prática clínica". Uma isenção de responsabilidade clara indicará que "Qualquer uso dos resultados das estimativas pop-PH no cuidado de pacientes individuais não deve ser considerado parte do projeto nesta fase".