Webbasierte Anwendung für den Population Pharmacokinetic Service - Phase 1 (WAPPS)

Setting: Alle Entwicklungsphasen (a-c) finden an der McMaster University, Hamilton, (ON), Kanada statt. Phase d) wird die Zentren einbeziehen, die für das anschließende Zwillingsprotokoll ausgewählt wurden, aber keine echten Patientendaten verwenden. Das IT-System wird sich auf einer über das Internet zugänglichen Plattform befinden, die von der Health Information Research Unit (HiRU) an der McMaster University entwickelt und betrieben wird.

Teilnehmer: An dieser Entwicklungsphase nehmen keine Patienten teil. Unternehmen und unabhängige Prüfärzte werden als Mitprüfer fungieren und bereits vorhandene individuelle pharmakokinetische (PK) Daten zur Verfügung stellen. Für Schritt d) werden gefälschte Testdaten verwendet.

Auswahlkriterien: Auswahlkriterien werden auf bereits vorhandene Datensätze angewendet. Primäre Prüfärzte oder Unternehmen, die im Besitz von Original-PK-Daten von Faktor VIII- oder IX-Konzentraten sind, werden Daten für die Modellerstellung bereitstellen. Es wird keine Einschränkung hinsichtlich Land, Sprache oder Konzentration angewendet.

Interventionen: Es ist keine therapeutische Intervention geplant. Die Studie wird zu einem System führen, das verwendet werden kann, um Schätzungen auf Patientenebene zu erstellen, die möglicherweise nützlich sind, um die Behandlungsschemata der Patienten zu modifizieren. Der Teil „Aktivitäten“ der Phase 1 des WAPPS-Hemo-Projekts umfasst Folgendes:

1. eine systematische Überprüfung, um alle bestehenden Publikationen zu identifizieren, die PK-Daten zu Faktor VIII und IX berichten. Nur Artikel, die individuelle klassische PK-Daten melden, werden eingeschlossen. Die extrahierten Daten werden extrahiert und kompiliert, um zur Erstellung der Populations-PK-Modelle (Pop-PK) verwendet zu werden. Ermittler und Unternehmen, die die Zulassungskriterien erfüllen, werden aufgefordert, Daten bereitzustellen und eine bilaterale Datenübermittlungsvereinbarung zu unterzeichnen. Die Daten werden anschließend an HIRU übertragen, in einer sicheren Datenbank gespeichert und nach Bedarf für Schritt b) codiert.
2. Erstellung eines Pop-PK-Modells durch Aufteilen der Daten in zwei: einen Modellierungssatz, aus dem das PK-Modell erstellt wird, und einen Validierungssatz, der zum Testen des Modells vor der Implementierung verwendet wird. Zunächst wird das Pop-PH-Modell nur unter Verwendung der Modellierungsdaten erstellt und unter Verwendung des Validierungssatzes durch Anpassungsdiagramme, Bootstrapping und visuelle Vorhersageprüfungen (VPC) validiert. Nach der Modellvalidierung wird der gesamte Datensatz verwendet, um das endgültige Modell für die prospektive Verwendung abzuleiten.
3. Integration der pop-PH Modelle in den WAPPS-HEMO Webservice. Die Information Technology Support Group bei HIRU wird umfangreiche interne Beta-Tests mit fabrizierten Daten durchführen.
4. Feldtests der Website, indem die am Forschungsnetzwerk teilnehmenden Zentren gebeten werden, die Website mit gefälschten Patientendaten zu testen. Nach erfolgreicher Registrierung werden die Zentren mit diesen Daten versorgt und gebeten, Datensätze für diese Patienten zu erstellen. Wir führen dann Pop-PH-Schätzungen durch, steuern den Berichtsprozess, sammeln Feedback zum Testprozess und beheben alle auftretenden Probleme. Außerdem werden wir Fokusgruppen-Feedback sammeln und den Service entsprechend anpassen.

Ergebnisse: Das WAPPS-Hemo-Projekt wird zu folgenden Ergebnissen führen:

1. eine Sammlung aller veröffentlichten und unveröffentlichten Datensätze von Konzentrationszeitpunkten für ausgewählte Populationen von Hämophiliepatienten, die nach Verabreichung von Faktorkonzentraten untersucht wurden. Veröffentlichte Daten werden in einem systematischen Review zusammengefasst und zur Veröffentlichung eingereicht.
2. Pop-PH-Modelle für die Faktorkonzentrate für welchen Konzentrationszeitpunkt für die Population von Hämophiliepatienten. Die Modellentwicklung wird in einem wissenschaftlichen Bericht beschrieben. Die erweiterte Version wird als Teil der Studiendokumentation verfügbar sein, während eine synthetische Version zur Veröffentlichung eingereicht wird.
3. Verfügbarkeit der in Phase d) der Studie zu verwendenden Webanwendung.
4. Verfügbarkeit der prototypischen Webanwendung, die in der anschließenden Phase 2 des WAPPS-Hemo-Protokolls verwendet werden soll.

Zeitplan der Teilnehmer: Wir benötigen 12 Monate, um die Daten zu sammeln, das Modell zu erstellen und den prototypischen Webdienst zu erstellen.

Stichprobengröße: Wir gehen davon aus, dass wir Modelle für Konzentrate ableiten können, für die wir 50 oder mehr bereits vorhandene individuelle PK-Daten haben. Wir gehen davon aus, dass Daten für 4 oder mehr verschiedene Faktorkonzentrate verfügbar sind.

Rekrutierung: Für diese Phase des gesamten WAPPS-Programms werden keine Patienten rekrutiert. Nur bereits veröffentlichte oder archivierte Daten werden verwendet, um das Modell abzuleiten und das System einzurichten. Alle Prüfer der über die Literaturrecherche identifizierten Studien werden kontaktiert und aufgefordert, Daten bereitzustellen. Alle Arzneimittelhersteller, die auf dem Gebiet der Hämophilie tätig sind, werden aufgefordert, PK-Daten aus der Akte bereitzustellen.

Datenerhebungsmethoden: Die Daten werden von den primären Prüfärzten und Unternehmen erhoben, die sich bereit erklärt haben, Original-PK-Daten zu Faktor-VIII- und Faktor-IX-Konzentraten bereitzustellen.

Website-Entwicklung Ein Cluster aus vollständig belastbaren HP-Servern (Windows-Webserver in Netzwerklastausgleichskonfiguration zum Hosten der Website, Microsoft SQL für die Datenbank und Windows-Server für die NONMEM-Software), die sich in zwei verschiedenen Gebäuden befinden, wird die Systemplattform unterstützen . Das System wird auch vollständig gespiegelte Festplatten und eine redundante HTTPS-Verbindung beinhalten. Auf die administrative Website und die Sicherungsdatenbank kann nur über ein virtuelles privates Netzwerk (VPN) zugegriffen werden. Das System wird rund um die Uhr verfügbar sein, mit einer Ausfallzeit von < 0,01 der Gesamtbetriebszeit. Alle WAPPS-bezogenen URLs (.com, .org, .ca, etc wurden bei Projektförderungsbescheid - August 2013 sofort gesperrt). Alle erforderlichen Lizenzen werden erworben, einschließlich einer Einzelstandortlizenz für die Software Icon NONMEM pop-PH. Die Website, die Datenbankzugriffsschnittstelle und die Backend-NONMEM-Schnittstelle werden in dot.net programmiert.

Das System wird bereit sein, Informationen in einem Format zu übertragen, das mit den Hypertextsprachen kompatibel ist, die zum Einbetten von Wissen in elektronische Patientenakten (z. B. Arden-Syntax und SEBASTIAN-Framework, http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html) verwendet werden Erleichterung einer potenziellen Schnittstelle mit der elektronischen Patientenakte, der Datenbank und den Fallberichtsformularen für klinische Studien zu einem späteren Zeitpunkt.

Datenverwaltung: Die Daten der Primärforscher und Unternehmen werden auf einem sicheren Server der McMaster University gespeichert und nur das Forschungsteam kann darauf zugreifen. Da die dem Forschungsteam zur Verfügung gestellten Daten bereits anonymisiert sind, besteht keine Notwendigkeit für eine weitere Anonymisierung. Ungeachtet dessen, dass in dieser Phase der Studie nur bereits vorhandene Daten aus früheren Veröffentlichungen und aktenkundigen unternehmenseigenen Datenbanken verwendet werden, beschreiben wir das Datenmanagement für die nachfolgende Phase der Studie (WAPPS Phase 2, Protokoll: The Implementierung, Benutzertests und Validierung der webbasierten Anwendung für den Pop-PH-Dienst - Hämophilie (WAPPS-HEMO)). Der Zugang und die Nutzung des Systems wird den Benutzern erst nach einem moderierten Registrierungsprozess gestattet. Die Leiterin des Partnerforschungszentrums muss einen Registrierungsprozess durchlaufen und erhält nach der Validierung durch das McMaster-Team Zugangsdaten für den Zugriff auf die Website. Anschließend kann sie andere Benutzer aus ihrem Zentrum für den Zugriff auf das System autorisieren. Jeder einzelne Benutzer hat eindeutige Zugangsdaten und ist autorisiert, Patienten von dem Zentrum aus zu verwalten, dem er angehört. Nur autorisierte Benutzer können Patientenakten erstellen und darauf zugreifen und die für die PK-Beurteilung erforderlichen Informationen eingeben. Die Identifizierung von Patienten erfolgt über eine Kombination aus drei verschiedenen Schlüsseln, von denen mindestens zwei bei einem späteren Zugriff auf die Akte angegeben werden sollten. Die drei Identifikatoren sind:

1. die eindeutige WAPPS-Kennung, die vom System bei der Erstellung der Patientenakte generiert wird
2. das Geburtsdatum des Patienten im Format "JJJJ-MM-TT"
3. eine lokale Patientenkennung. In Bezug auf c empfehlen wir, wo immer die Datenschutzbestimmungen des lokalen Zentrums dies zulassen, die Verwendung einer Zeichenfolge, die aus "LASTNAME,FIRSTNAME,LOCAL_CENTER_ID" besteht. Für Zentren, deren relevante Vorschriften die Verwendung dieser Informationen nicht zulassen, wird jede Kombination alphanumerischer Codes akzeptiert. Es liegt dann in der Verantwortung des lokalen Zentrums, die lokale Kennung in der Patientenakte zu verfolgen.

Diese werden vom Benutzer bereitgestellt, der einen Datensatz für den Patienten erstellt. Für einen späteren erneuten Zugriff eines Benutzers aus demselben Zentrum auf eine bestimmte Patientenakte aus dem Zentrum zeigt das System eine Liste des registrierten Patienten unter Verwendung der bereitgestellten Kennung (d. h. a) und b) obligatorisch, c) mit den Angaben des Zentrums. Der Benutzer kann dann auf eine bestimmte Patientenakte für die zulässige Operation zugreifen (wie im Studienprotokoll für Schritt 2 beschrieben).

Statistische Methoden: Die NONMEM 7 Version 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) wird mit einem Intel Fortran-Compiler (Version 12) für die Pop-PH-Modellierung verwendet. Das Statistikprogramm R (Version 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) werden verwendet, um die NONMEM-Sätze zusammenzustellen und die grafischen Darstellungen der Modelle zu generieren. Perl spricht NONMEM (PsN, Version 3.5.3) und PsN und Xpose 4 werden jeweils für die Bootstrapping- und die VPC-Validierungstests verwendet.

Zur Schätzung der Pop-PH-Parameter verwenden wir eine bedingte Schätzung erster Ordnung mit der Interaktionsmethode (FOCEI). Die Exponentialfunktion wird verwendet, um die interindividuelle Variabilität (IIV) zu modellieren, und die Einbeziehung von IIV-Termen in PK-Parameter wird in sequentieller Reihenfolge getestet. Die IIV-Addition mit der signifikantesten Reduktion des Zielfunktionswerts (OFV) wird zuerst in das Modell aufgenommen. Die Inter-Assessment-Variabilität (IAV) wird auch mit Baseline-Pharmakokinetik bei der ersten verfügbaren Bewertung als Bewertung 1 bewertet und die PK-Profilierung zum anschließend verfügbaren Zeitpunkt als Bewertung 2 wiederholt. Alle in den Daten gefundenen Restfehler werden als kombinierte additive und proportionale Fehler modelliert .

Potenzielle demografische oder klinische Faktoren, die sich möglicherweise auf die PK auswirken (einschließlich der Art der Konzentrate für das grundlegende übergreifende Modell, das für Produkte verwendet werden soll, für die keine produktspezifischen Daten verfügbar sind, und der Merkmale der Labortechnik, die zur Messung der Konzentration des Plasmafaktors verwendet wird ) werden unter Verwendung von Diagrammen von IIV gegen die Kovariaten gescreent. Für kontinuierliche Kovariaten werden Streudiagramme von ETA (IIV-Code verwendet in NONMEM) gegenüber den Kovariaten verwendet, um funktionale Beziehungen zu bestimmen. Diese Diagramme werden mit einer nichtparametrischen, lokal gewichteten, glatteren LOESS-Linie überlagert. Bei kategorialen Kovariaten werden potenzielle Unterschiede zwischen Gruppen mithilfe von Box- und Whisker-Plots identifiziert. Jeder mögliche Einfluss durch kontinuierliche Kovariaten sollte durch einen klaren Trend positiver oder negativer Steigungen und hervorragende Korrelationskoeffizienten nahegelegt werden. Der Einfluss kategorialer Kovariaten wird durch ausgeprägte Änderungen zwischen den Mittelwerten jeder Gruppe nahegelegt. Bei der Kovariatenmodellierung ist eine vollständige schrittweise Vorwärtsaddition (P

Die Modellauswahl wird auch mit Goodness-of-Fit-Plots validiert, einschließlich Beobachtung (OV) vs. Populationsvorhersage (PRED), OV vs. individuelle Vorhersage (IPRED), bedingt gewichtetes Residuum (CWRES) vs. TIME und PRED-Plots. Andere Diagnosen wie Parameterpräzision, ETA- und CWRES-Verteilung und Schrumpfung werden ebenfalls verwendet, um das richtige Pop-PH-Modell auszuwählen.

Datenüberwachung: Für Schritt I des WAPPS-Protokolls muss kein Datenüberwachungsprozess geplant werden. Tatsächlich werden alle Daten als Teil der Modellableitung validiert und als solche im Rest der Studie verwendet. In der anschließenden Phase 2 der Studie und anschließend bei der routinemäßigen Nutzung der Schnittstelle werden Kongruenzprüfungen an den Eingabedaten des Benutzers und den PK-Schätzungen durchgeführt.

Harms: Während der Entwicklungsphasen (a-c) werden wir die Webanwendung nicht über die Grenzen der entwickelnden Forschungseinheit hinaus anbieten. Die Website wird den Zentren im Forschungsnetzwerk während der Testphase d) (unter Verwendung von nur fabrizierten Daten) und der anschließenden Phase 2 des Protokolls zur Verfügung gestellt. Wir werden die prototypische und experimentelle Nutzung des Systems sowohl in den Forschungsvereinbarungen als auch auf der Website-Seite als "Forschungswerkzeug noch nicht reif für die klinische Praxis" deutlich kennzeichnen. Ein klarer Haftungsausschluss weist darauf hin, dass „jede Verwendung der Ergebnisse der Pop-PH-Schätzungen in der Versorgung einzelner Patienten in dieser Phase nicht als Teil des Projekts betrachtet werden sollte“.