Aplikacja internetowa dla Populacyjnej Służby Farmakokinetycznej - Faza 1 (WAPPS)

Otoczenie: Wszystkie fazy rozwoju (a-c) będą miały miejsce na McMaster University, Hamilton, (ON) w Kanadzie. Faza d) obejmie ośrodki wybrane do późniejszego protokołu bliźniaczego, ale nie będzie wykorzystywać rzeczywistych danych pacjentów. System informatyczny będzie umieszczony na dostępnej w Internecie platformie opracowanej i obsługiwanej przez Health Information Research Unit (HiRU) na McMaster University.

Uczestnicy: Nie ma pacjentów biorących udział w tej fazie rozwoju. Firmy i niezależni badacze będą działać jako współbadacze i dostarczą już istniejące indywidualne dane farmakokinetyczne (PK). Sfałszowane dane testowe zostaną wykorzystane w kroku d).

Kryteria kwalifikowalności: kryteria kwalifikowalności zostaną zastosowane do wcześniej istniejących zbiorów danych. Badacze pierwotni lub firmy posiadające oryginalne dane farmakokinetyczne koncentratów czynnika VIII lub IX dostarczą dane do stworzenia modelu. Żadne ograniczenia dotyczące kraju, języka lub koncentratu nie będą stosowane.

Interwencje: Nie jest planowana interwencja terapeutyczna. Wynikiem badania będzie system, który będzie używany do szacowania poziomów u pacjentów, potencjalnie przydatnych do modyfikowania schematów leczenia pacjentów. Część „działań” fazy 1 projektu WAPPS-Hemo obejmuje:

1. przegląd systematyczny w celu zidentyfikowania wszystkich istniejących publikacji podających dane farmakokinetyczne dotyczące czynnika VIII i IX. Uwzględnione zostaną tylko artykuły przedstawiające indywidualne klasyczne dane PK. Wyodrębnione dane zostaną wyodrębnione i skompilowane w celu wykorzystania ich do stworzenia modeli populacji PK (pop-PK). Badacze i firmy spełniające kryteria kwalifikacyjne zostaną zaproszone do dostarczenia danych i podpisania dwustronnej umowy o przekazywaniu danych. Dane zostaną następnie przesłane do HIRU, zapisane w bezpiecznej bazie danych i zakodowane zgodnie z potrzebami w kroku b).
2. utworzenie modelu pop-PK poprzez podzielenie danych na dwie części: zbiór modelujący, z którego zostanie zbudowany model PK oraz zbiór walidacyjny, który posłuży do przetestowania modelu przed wdrożeniem. Początkowo model pop-PH zostanie zbudowany przy użyciu tylko danych modelowania i zweryfikowany przy użyciu zestawu walidacji za pomocą wykresów dobroci dopasowania, ładowania początkowego i wizualnych kontroli predykcji (VPC). Po walidacji modelu cały zestaw danych zostanie wykorzystany do uzyskania ostatecznego modelu do przyszłego użytku.
3. integracja modeli pop-PH z usługą sieciową WAPPS-HEMO. Grupa wsparcia technologii informatycznych w HIRU przeprowadzi szeroko zakrojone wewnętrzne testy beta z wykorzystaniem sfabrykowanych danych.
4. testowanie strony internetowej w terenie poprzez zwrócenie się do ośrodków uczestniczących w sieci badawczej o przetestowanie strony ze sfabrykowanymi danymi pacjentów. Po udanej rejestracji ośrodki otrzymają te dane i zostaną poproszone o wygenerowanie rekordów dla tych pacjentów. Następnie przeprowadzimy oszacowania Pop-PH, przeprowadzimy pilotaż procesu raportowania, zbierzemy opinie na temat procesu testowania i rozwiążemy wszelkie pojawiające się problemy. Zbierzemy również opinie grupy fokusowej i odpowiednio zmodyfikujemy usługę.

Rezultaty: Efektem projektu WAPPS-Hemo będzie:

1. repozytorium wszystkich opublikowanych i niepublikowanych zbiorów danych punktów stężenie-czas dla wybranej populacji chorych na hemofilię badanych po podaniu koncentratów czynnika. Opublikowane dane zostaną podsumowane w przeglądzie systematycznym i przekazane do publikacji.
2. modele pop-PH dla koncentratów czynnika, dla których stężenie-czas dla populacji pacjentów z hemofilią. Rozwój modelu zostanie opisany w raporcie naukowym. Wersja rozszerzona będzie dostępna jako część dokumentacji badania, natomiast wersja syntetyczna zostanie przedłożona do publikacji.
3. dostępność aplikacji internetowej do wykorzystania w fazie d) badania.
4. dostępność prototypowej aplikacji webowej do wykorzystania w kolejnej fazie 2 protokołu WAPPS-Hemo.

Oś czasu uczestnika: Będziemy potrzebować 12 miesięcy na zebranie danych, zbudowanie modelu i stworzenie prototypowej usługi internetowej.

Wielkość próby: Oczekujemy, że będziemy w stanie wyprowadzić modele dla koncentratów, dla których mamy 50 lub więcej istniejących wcześniej indywidualnych danych PK. Oczekujemy, że dane będą dostępne dla 4 lub więcej różnych koncentratów czynników.

Rekrutacja: Żaden pacjent nie będzie rekrutowany do tej fazy całego programu WAPPS. Tylko już opublikowane dane lub dane w pliku zostaną wykorzystane do stworzenia modelu i skonfigurowania systemu. Skontaktujemy się ze wszystkimi badaczami badań zidentyfikowanymi podczas wyszukiwania literatury i poprosimy ich o dostarczenie danych. Wszyscy producenci leków działający w dziedzinie hemofilii zostaną poproszeni o dostarczenie zarejestrowanych danych PK.

Metody zbierania danych: Dane będą zbierane od głównych badaczy i firm, które zgodziły się dostarczyć oryginalne dane farmakokinetyczne koncentratów czynnika VIII i czynnika IX.

Tworzenie stron internetowych Klaster w pełni odpornych serwerów HP (serwery sieciowe Windows w konfiguracji równoważenia obciążenia sieciowego dla hostowania witryny, Microsoft SQL dla bazy danych i serwer Windows dla oprogramowania NONMEM), zlokalizowane w dwóch różnych budynkach, będą wspierać platformę systemową . System będzie również zawierał w pełni lustrzane dyski twarde i nadmiarowe połączenie HTTPS. Strona administracyjna i zapasowa baza danych będą dostępne tylko przez wirtualną sieć prywatną (VPN). System będzie dostępny 24 godziny na dobę, 7 dni w tygodniu z przestojami < 0,01 całkowitego czasu pracy. Wszystkie adresy URL związane z WAPPS (.com, .org, .ca, itp. zostały natychmiast zablokowane przy powiadomieniu o finansowaniu projektu – sierpień 2013 r.). Zakupione zostaną wszystkie potrzebne licencje, w tym licencja dla jednego miejsca na oprogramowanie Icon NONMEM pop-PH. Strona internetowa, interfejs dostępu do bazy danych, interfejs back-end NONMEM zostaną zaprogramowane w dot.net.

System zostanie zbudowany w stanie gotowym do przesyłania informacji w formacie zgodnym z językami hipertekstowymi używanymi do osadzania wiedzy w elektronicznej dokumentacji medycznej (np. ułatwienie potencjalnego interfejsu z elektroniczną dokumentacją medyczną, bazą danych i formularzami opisów przypadków z badań klinicznych na późniejszym etapie.

Zarządzanie danymi: Dane od głównych badaczy i firm będą przechowywane na bezpiecznym serwerze McMaster University i tylko zespół badawczy będzie mógł uzyskać do nich dostęp. Ponieważ dane przekazywane zespołowi badawczemu będą już zanonimizowane, nie będzie potrzeby dalszej anonimizacji. Niezależnie od tego, że na tym etapie badania zostaną wykorzystane tylko istniejące już dane z poprzednich publikacji i firmowej bazy danych, przedstawiamy opis zarządzania danymi dla kolejnej fazy badania (WAPPS faza 2, protokół: The Wdrożenie, testy użytkowników i walidacja aplikacji internetowej dla usługi Pop-PH - Hemofilia (WAPPS-HEMO)). Użytkownicy będą mogli uzyskać dostęp i korzystać z systemu dopiero po moderowanym procesie rejestracji. Kierownik partnerskiego centrum badawczego będzie musiał przejść proces rejestracji, a po zatwierdzeniu przez zespół McMaster otrzyma dane uwierzytelniające dostęp do strony internetowej. Następnie będzie mogła autoryzować innych użytkowników ze swojego centrum do dostępu do systemu. Każdy indywidualny użytkownik będzie miał unikalne dane dostępowe i będzie upoważniony do zarządzania pacjentami z ośrodka, do którego należy. Tylko upoważnieni użytkownicy będą mogli tworzyć i uzyskiwać dostęp do rekordów pacjentów oraz wprowadzać informacje wymagane do oceny PK. Identyfikacja pacjentów będzie odbywać się za pomocą kombinacji trzech różnych kluczy, z których minimum dwa należy podać w przypadku późniejszego dostępu do rekordu. Trzy identyfikatory będą następujące:

1. unikalny identyfikator WAPPS, generowany przez system podczas tworzenia rekordu pacjenta
2. data urodzenia pacjenta w formacie „RRRR-MM-DD”
3. lokalny identyfikator pacjenta. Jeśli chodzi o c, wszędzie tam, gdzie zezwalają na to przepisy dotyczące prywatności lokalnego centrum, zalecamy użycie ciągu składającego się z „NAZWISKO, IMIĘ, LOKALNY_CENTRUM_ID”. W przypadku ośrodków, których obowiązujące przepisy nie zezwalają na wykorzystanie tych informacji, akceptowana będzie dowolna kombinacja kodów alfanumerycznych. Lokalny ośrodek będzie wówczas odpowiedzialny za śledzenie lokalnego identyfikatora w dokumentacji pacjenta.

Zostaną one dostarczone przez użytkownika tworzącego rekord dla pacjenta. W celu późniejszego ponownego dostępu dowolnego użytkownika z tego samego ośrodka do dowolnego konkretnego rekordu pacjenta z ośrodka, system wyświetli listę zarejestrowanych pacjentów, korzystając z podanego identyfikatora (tj. a) ib) obowiązkowo, c) z informacjami przekazanymi przez ośrodek. Użytkownik będzie wtedy mógł uzyskać dostęp do konkretnego rekordu pacjenta dla dozwolonej operacji (zgodnie z opisem w protokole badania dla kroku 2).

Metody statystyczne: NONMEM 7 w wersji 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) będzie używany z kompilatorem Intel Fortran (wersja 12) do modelowania pop-PH. Program statystyczny R (wersja 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria) zostanie wykorzystany do skompilowania zbiorów NONMEM i wygenerowania graficznej reprezentacji modeli. Perl Speaks NONMEM (PsN, wersja 3.5.3) a PsN i Xpose 4 zostaną użyte odpowiednio do ładowania początkowego i testów walidacyjnych VPC.

Aby oszacować parametry pop-PH, użyjemy estymacji warunkowej pierwszego rzędu metodą interakcji (FOCEI). Funkcja wykładnicza zostanie wykorzystana do modelowania zmienności międzyosobniczej (IIV), a włączenie terminów IIV do parametrów PK zostanie przetestowane w kolejności sekwencyjnej. Dodanie IIV z najbardziej znaczącą redukcją wartości funkcji celu (OFV) wejdzie do modelu jako pierwsze. Zmienność między ocenami (IAV) zostanie również oceniona z wyjściową farmakokinetyką przy pierwszej dostępnej ocenie jako ocena 1 i powtórne profilowanie PK w kolejnym dostępnym czasie jako ocena 2. Wszelkie błędy resztkowe wykryte w danych będą modelowane jako połączone błędy addytywne i proporcjonalne .

Potencjalne czynniki demograficzne lub kliniczne potencjalnie wpływające na farmakokinetykę (w tym rodzaj koncentratów dla podstawowego nadrzędnego modelu, który ma być stosowany w przypadku produktów, dla których dane dotyczące produktu nie będą dostępne, oraz charakterystyka techniki laboratoryjnej stosowanej do pomiaru poziomu stężenia czynnika w osoczu ) zostaną poddane badaniu przesiewowemu przy użyciu wykresów IIV względem współzmiennych. W przypadku ciągłych współzmiennych do określenia zależności funkcjonalnych zostaną wykorzystane wykresy punktowe ETA (kod IIV używany w NONMEM) względem współzmiennych. Wykresy te zostaną nałożone nieparametryczną, lokalnie ważoną, gładszą linią LOESS. W przypadku współzmiennych jakościowych potencjalne różnice między grupami zostaną zidentyfikowane za pomocą wykresów pudełkowych i wąsowych. Jakikolwiek możliwy wpływ ciągłych współzmiennych powinien być sugerowany przez wyraźny trend dodatnich lub ujemnych nachyleń i wybitne współczynniki korelacji. Wpływ współzmiennych kategorycznych będzie sugerowany przez wyraźne zmiany między średnimi wartościami każdej grupy. W modelowaniu współzmiennym pełne stopniowe dodawanie do przodu (P

Wybór modelu zostanie również zweryfikowany za pomocą wykresów dobroci dopasowania, w tym wykresów obserwacja (OV) versus przewidywanie populacji (PRED), OV versus indywidualne przewidywanie (IPRED), warunkowe ważone pozostałości (CWRES) versus TIME i PRED. Inne metody diagnostyczne, takie jak precyzja parametrów, ETA, dystrybucja i skurcz CWRES, również zostaną wykorzystane do wyboru odpowiedniego modelu pop-PH.

Monitorowanie danych: Dla kroku I protokołu WAPPS nie ma potrzeby planowania procesu monitorowania danych. Rzeczywiście, wszystkie dane zostaną zweryfikowane jako część wyprowadzenia modelu i wykorzystane jako takie w pozostałej części badania. Kontrole zgodności zostaną przeprowadzone na danych wejściowych użytkownika i oszacowaniach farmakokinetycznych w kolejnej fazie 2 badania, a następnie podczas rutynowego korzystania z interfejsu.

Szkody: W fazach rozwoju (a-c) nie będziemy oferować aplikacji internetowej poza granicami rozwijającej się jednostki badawczej. Strona internetowa zostanie udostępniona ośrodkom sieci badawczej podczas fazy testowej d) (wykorzystującej wyłącznie sfabrykowane dane) i następującej po niej fazy 2 protokołu. Wyraźnie określimy prototypowe i eksperymentalne zastosowanie systemu zarówno w umowach badawczych, jak i na stronie internetowej jako „Narzędzie badawcze nie jest jeszcze gotowe do zastosowania w praktyce klinicznej”. Wyraźne zastrzeżenie wskaże, że „Jakiekolwiek wykorzystanie wyników oszacowań pop-PH w opiece nad indywidualnymi pacjentami nie powinno być uważane za część projektu w tej fazie”.