Webová aplikace pro populační farmakokinetickou službu – 1. fáze (WAPPS)

Nastavení: Všechny vývojové fáze (a-c) budou probíhat na McMaster University, Hamilton, (ON), Kanada. Fáze d) bude zahrnovat centra vybraná pro následný twinned protokol, ale nebude používat skutečná data pacientů. IT systém bude sedět na webové platformě vyvinuté a provozované Health Information Research Unit (HiRU) na McMaster University.

Účastníci: Této vývojové fáze se neúčastní žádní pacienti. Společnosti a nezávislí zkoušející budou jednat jako spoluřešitelé a poskytnou již existující individuální farmakokinetické (PK) údaje v souboru. Falešná testovací data budou použita pro krok d).

Kritéria způsobilosti: Kritéria způsobilosti se použijí na již existující soubory údajů. Primární výzkumníci nebo společnosti, které vlastní originální PK data koncentrátů faktoru VIII nebo IX, poskytnou data pro vytvoření modelu. Nebude uplatněno žádné omezení, pokud jde o zemi, jazyk nebo zaměření.

Intervence: Není plánována žádná terapeutická intervence. Výsledkem studie bude systém, který bude použit k vytvoření odhadů úrovně pacientů potenciálně užitečných pro modifikaci léčebných režimů pacientů. Část „aktivit“ fáze 1 projektu WAPPS-Hemo zahrnuje následující:

1. systematický přehled k identifikaci všech existujících publikací uvádějících farmakokinetické údaje o faktoru VIII a IX. Budou zahrnuty pouze články hlásící jednotlivá klasická data PK. Extrahovaná data budou extrahována a zkompilována pro použití k vytvoření populačních PK (pop-PK) modelů. Vyšetřovatelé a společnosti splňující kritéria způsobilosti budou vyzváni, aby poskytli údaje a podepsali dvoustrannou dohodu o přenosu údajů. Data budou následně přenesena do HIRU, uložena v zabezpečené databázi a zakódována podle potřeby pro krok b).
2. vytvoření pop-PK modelu rozdělením dat na dvě části: modelovací sadu, ze které bude model PK sestaven, a ověřovací sadu, která se použije k testování modelu před implementací. Zpočátku bude pop-PH model vytvořen pouze pomocí modelovacích dat a ověřen pomocí validační sady pomocí grafů dobré shody, bootstrappingu a vizuálních predikčních kontrol (VPC). Po validaci modelu bude celý soubor dat použit k odvození konečného modelu pro budoucí použití.
3. integrace modelů pop-PH do webové služby WAPPS-HEMO. Skupina podpory informačních technologií ve společnosti HIRU provede rozsáhlé interní beta-testování s použitím vyrobených dat.
4. testování webové stránky v terénu tím, že požádá centra zapojená do výzkumné sítě, aby otestovala webovou stránku s vyrobenými údaji o pacientech. Po úspěšné registraci budou centra poskytnuta tato data a požádána o vygenerování záznamů pro tyto pacienty. Poté spustíme odhady Pop-PH, otestujeme proces hlášení, shromáždíme zpětnou vazbu k procesu testování a vyřešíme všechny problémy, které se objeví. Budeme také shromažďovat zpětnou vazbu od cílových skupin a odpovídajícím způsobem upravit službu.

Výsledky: Výsledkem projektu WAPPS-Hemo bude:

1. úložiště všech publikovaných a nepublikovaných datových souborů bodů koncentrace-čas pro vybranou populaci pacientů s hemofilií studovaných po podání koncentrátů faktorů. Publikované údaje budou shrnuty v systematickém přehledu a předloženy k publikaci.
2. pop-PH modely pro faktor koncentrace, pro který bod koncentrace-čas pro populaci pacientů s hemofilií. Vývoj modelu bude popsán ve vědecké zprávě. Rozšířená verze bude k dispozici jako součást studijní dokumentace, syntetická verze bude předložena k publikaci.
3. dostupnost webové aplikace pro použití ve fázi d) studie.
4. dostupnost prototypu webové aplikace pro použití v následné fázi 2 protokolu WAPPS-Hemo.

Časová osa účastníka: Na shromáždění dat, vytvoření modelu a vytvoření prototypové webové služby budeme potřebovat 12 měsíců.

Velikost vzorku: Očekáváme, že budeme schopni odvodit modely pro koncentráty, pro které máme 50 nebo více již existujících individuálních PK dat. Očekáváme, že budeme mít k dispozici data pro 4 nebo více různých koncentrátů faktorů.

Nábor: Do této fáze celkového programu WAPPS nebudou přijímáni žádní pacienti. K odvození modelu a nastavení systému se použijí pouze již publikovaná data nebo data v souboru. Všichni výzkumní pracovníci studií identifikovaných pomocí vyhledávání v literatuře budou kontaktováni a vyzváni k poskytnutí údajů. Všichni výrobci léčiv, kteří působí v oblasti hemofilie, budou vyzváni, aby poskytli údaje o PK v souboru.

Metody sběru údajů: Údaje budou shromážděny od primárních výzkumných pracovníků a společností, které souhlasily s poskytnutím původních farmakokinetických údajů o koncentrátech faktoru VIII a faktoru IX.

Vývoj webových stránek Cluster plně odolných serverů HP (webové servery Windows v konfiguraci vyrovnávání zatížení sítě pro hostování webu, Microsoft SQL pro databázi a server Windows pro software NONMEM), umístěný ve dvou různých budovách, bude podporovat systémovou platformu. . Systém bude také obsahovat plně zrcadlené pevné disky a redundantní připojení Https. Administrativní web a záložní databáze budou přístupné pouze přes virtuální privátní síť (VPN). Systém bude k dispozici 24/7 s prostojem < 0,01 celkové doby provozu. Všechny adresy URL související s WAPPS (.com, .org, .ca, atd. byly okamžitě zablokovány při oznámení o financování projektu - srpen 2013). Budou získány všechny potřebné licence, včetně jediné licence pro software Icon NONMEM pop-PH. Web, rozhraní pro přístup k databázi, back-end rozhraní NONMEM budou naprogramovány v dot.net.

Systém bude připraven k přenosu informací ve formátu kompatibilním s hypertextovými jazyky používanými k vkládání znalostí do elektronických lékařských záznamů (např. Arden syntax a rámec SEBASTIAN, http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html), do usnadnit potenciální rozhraní s elektronickým lékařským záznamem, databází a formuláři kazuistiky klinického hodnocení v pozdější fázi.

Správa dat: Data od hlavních výzkumníků a společností budou uložena na zabezpečeném serveru McMaster University a bude k nim mít přístup pouze výzkumný tým. Vzhledem k tomu, že data poskytnutá výzkumnému týmu již budou anonymizována, nebude potřeba další anonymizace. Bez ohledu na to, že v této fázi studie budou použita pouze již existující data z předchozích publikací a firemní databáze ve vlastnictví společnosti, poskytujeme popis správy dat pro následnou fázi studie (WAPPS fáze 2, protokol: The Implementace, uživatelské testování a validace webové aplikace pro službu Pop-PH - Hemophilia (WAPPS-HEMO)). Uživatelům bude umožněn přístup a používání systému pouze po moderovaném registračním procesu. Vedoucí partnerského výzkumného centra bude muset projít registračním procesem a po ověření týmem McMaster obdrží pověření pro přístup na web. Následně bude moci autorizovat další uživatele ze svého centra pro přístup do systému. Každý jednotlivý uživatel bude mít jedinečné přístupové údaje a bude oprávněn spravovat pacienty z centra, do kterého patří. Pouze oprávnění uživatelé budou moci vytvářet záznamy o pacientech a přistupovat k nim a zadávat informace potřebné pro hodnocení PK. Identifikace pacientů bude probíhat pomocí kombinace tří různých klíčů, z nichž minimálně dva by měly být poskytnuty pro případ následného přístupu k záznamu. Tyto tři identifikátory budou:

1. jedinečný identifikátor WAPPS, vygenerovaný systémem při vytváření záznamu pacienta
2. datum narození pacienta ve formátu "RRRR-MM-DD"
3. místní identifikátor pacienta. Pokud jde o c, všude tam, kde to povoluje nařízení o ochraně osobních údajů místního centra, doporučujeme použít řetězec složený z „PŘIJMENÍ, JMÉNO, LOCAL_CENTER_ID“. Pro střediska, jejichž příslušné předpisy neumožňují použití těchto informací, bude akceptována jakákoli kombinace alfanumerických kódů. Za sledování místního identifikátoru v kartotéce pacienta pak bude odpovědné místní centrum.

Ty poskytne uživatel vytvořením záznamu pro pacienta. Pro následný opětovný přístup libovolného uživatele ze stejného centra k jakémukoli konkrétnímu záznamu pacienta z centra systém zobrazí seznam registrovaných pacientů pomocí poskytnutého identifikátoru (tj. a) a b) povinně, c) s informacemi poskytnutými centrem. Uživatel pak bude mít přístup ke konkrétnímu záznamu pacienta pro povolenou operaci (jak je popsáno v protokolu studie pro krok 2).

Statistické metody: NONMEM 7 verze 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) bude použit s kompilátorem Intel Fortran (verze 12) pro pop-PH modelování. Statistický program R (verze 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko) bude použito pro sestavení souborů NONMEM a vytvoření grafických reprezentací modelů. Perl Speaks NONMEM (PsN, verze 3.5.3) a PsN a Xpose 4 budou použity pro bootstrapping a VPC validační testy.

K odhadu parametrů pop-PH použijeme podmíněný odhad prvního řádu s interakční metodou (FOCEI). Exponenciální funkce bude použita k modelování interindividuální variability (IIV) a zahrnutí IIV termínů do PK parametrů bude testováno v sekvenčním pořadí. Jako první vstoupí do modelu sčítání IIV s nejvýznamnější redukcí cílové funkční hodnoty (OFV). Inter-assessment variabilita (IAV) bude také vyhodnocena s výchozí farmakokinetikou při prvním dostupném hodnocení jako hodnocení 1 a opakování profilování PK v následné dostupné době jako hodnocení 2. Jakékoli zbytkové chyby nalezené v datech budou modelovány jako kombinované aditivní a proporcionální chyby .

Potenciální demografické nebo klinické faktory potenciálně ovlivňující farmakokinetiku (včetně typu koncentrátů pro základní zastřešující model, který se má použít pro produkty, pro které nebudou k dispozici údaje specifické pro produkt, a charakteristik laboratorní techniky použité k měření koncentrace plazmatického faktoru ) budou testovány pomocí grafů IIV versus kovariáty. Pro spojité kovariáty budou k určení funkčních vztahů použity bodové grafy ETA (kód IIV použitý v NONMEM) versus kovariáty. Tyto grafy budou překryty neparametrickou lokálně váženou hladší LOESS linií. Pro kategorické kovariáty budou potenciální rozdíly mezi skupinami identifikovány pomocí krabicových a whiskerových grafů. Jakýkoli možný vliv spojitých kovariát by měl být naznačen jasným trendem pozitivních nebo negativních sklonů a vynikajících korelačních koeficientů. Vliv kategorických kovariát bude naznačen výraznými změnami mezi středními hodnotami každé skupiny. V kovariátním modelování, úplné postupné přidávání vpřed (P

Výběr modelu bude také ověřen grafy dobré shody, včetně pozorování (OV) versus predikce populace (PRED), OV versus individuální predikce (IPRED), podmíněně váženého rezidua (CWRES) versus TIME a PRED grafů. Pro výběr správného pop-PH modelu budou použity i další diagnostiky, jako je přesnost parametrů, ETA a rozložení a smrštění CWRES.

Monitorování dat: Pro krok I protokolu WAPPS není potřeba plánovat proces monitorování dat. Všechna data budou skutečně validována jako součást odvození modelu a jako taková použita ve zbytku studie. V následné fázi 2 studie a následně při rutinním používání rozhraní budou prováděny kontroly shody na vstupních datech uživatele a odhadech PK.

Harms: Během vývojových fází (a-c) nebudeme nabízet webovou aplikaci za hranicemi vyvíjející se výzkumné jednotky. Webová stránka bude zpřístupněna centrům ve výzkumné síti během testovací fáze d) (za použití pouze vyrobených dat) a následné fáze 2 protokolu. Prototypové a experimentální použití systému jasně identifikujeme jak v dohodách o výzkumu, tak na webové stránce jako „Výzkumný nástroj dosud nepřipravený pro klinickou praxi“. Jasné zřeknutí se odpovědnosti bude naznačovat, že „Jakékoli použití výsledků odhadů pop-PH v péči o jednotlivé pacienty by v této fázi nemělo být považováno za součást projektu“.