Web-baseret applikation til Population Pharmacokinetic Service - Fase 1 (WAPPS)

Indstilling: Alle udviklingsfaser (a-c) finder sted på McMaster University, Hamilton, (ON), Canada. Fase d) vil involvere de centre, der er udvalgt til den efterfølgende tvillingeprotokol, men vil ikke bruge rigtige patientdata. It-systemet vil sidde på en webtilgængelig platform udviklet og drevet af Health Information Research Unit (HiRU) ved McMaster University.

Deltagere: Der er ingen patienter, der deltager i denne udviklingsfase. Virksomheder og uafhængige efterforskere vil fungere som co-investigatorer og vil levere allerede eksisterende individuelle farmakokinetiske (PK) data. Falske testdata vil blive brugt til trin d).

Berettigelseskriterier: Berettigelseskriterier vil blive anvendt på allerede eksisterende datasæt. Primære efterforskere eller virksomheder, der ejer originale PK-data for faktor VIII- eller IX-koncentrater, vil levere data til modeloprettelse. Ingen begrænsning med hensyn til land, sprog eller koncentrat vil blive anvendt.

Interventioner: Der er ikke planlagt nogen terapeutisk intervention. Undersøgelsen vil resultere i et system, der skal bruges til at producere patientniveauestimater, der potentielt er nyttige til at modificere patienternes behandlingsregimer. Fase 1 "aktiviteter"-delen WAPPS-Hemo-projektet inkluderer følgende:

1. en systematisk gennemgang for at identificere alle de eksisterende publikationer, der rapporterer farmakokinetiske data om faktor VIII og IX. Kun artikler, der rapporterer individuelle klassiske PK-data, vil blive inkluderet. De udtrukne data vil blive ekstraheret og kompileret til at blive brugt til at skabe population PK (pop-PK) modeller. Efterforskere og virksomheder, der opfylder berettigelseskriterierne, vil blive inviteret til at levere data og til at underskrive en bilateral dataoverførselsaftale. Data vil efterfølgende blive overført til HIRU, gemt i en sikker database og kodet efter behov til trin b).
2. etablering af en pop-PK model ved at opdele dataene i to: et modelleringssæt, hvorfra PK-modellen vil blive bygget, og et valideringssæt, der skal bruges til at teste modellen inden implementering. I første omgang vil pop-PH-modellen blive bygget ved kun at bruge modelleringsdata og valideret ved hjælp af valideringssættet gennem goodness-of-fit-plot, bootstrapping og visuelle forudsigelsestjek (VPC). Efter modelvalideringen vil hele datasættet blive brugt til at udlede den endelige model til fremtidig brug.
3. integration af pop-PH-modellerne i WAPPS-HEMO-webservicen. Information Technology Support Group hos HIRU vil udføre omfattende in-house beta-test ved hjælp af fremstillede data.
4. felttest af hjemmesiden ved at bede centre, der deltager i forskningsnetværket, om at teste hjemmesiden med opdigtede patientdata. Efter vellykket registrering vil centrene blive forsynet med disse data og bedt om at generere journaler for disse patienter. Vi vil derefter køre Pop-PH estimater, pilotere rapporteringsprocessen, indsamle feedback om testprocessen og fejlfinde eventuelle problemer, der dukker op. Vi vil også indsamle fokusgruppefeedback og ændre tjenesten i overensstemmelse hermed.

Resultater: WAPPS-Hemo-projektet vil resultere i:

1. et depot af alle publicerede og ikke-publicerede datasæt af koncentrations-tidspunkter for udvalgt population af hæmofilipatienter undersøgt efter administration af faktorkoncentrater. Publicerede data vil blive opsummeret i et systematisk review og sendt til offentliggørelse.
2. pop-PH-modeller for faktorkoncentraterne for hvilket koncentrationstidspunkt for populationen af ​​hæmofilipatienter. Modeludviklingen vil blive beskrevet i en videnskabelig rapport. Den udvidede version vil være tilgængelig som en del af undersøgelsesdokumentationen, mens en syntetisk version vil blive sendt til offentliggørelse.
3. tilgængeligheden af ​​den webapplikation, der skal bruges i fase d) af undersøgelsen.
4. tilgængeligheden af ​​den prototypiske webapplikation, der skal bruges i den efterfølgende fase 2 af WAPPS-Hemo-protokollen.

Tidslinje for deltagere: Vi vil bruge 12 måneder på at indsamle data, bygge modellen og skabe den prototypiske webservice.

Prøvestørrelse: Vi forventer at kunne udlede modeller for koncentrater, for hvilke vi har 50 eller flere allerede eksisterende individuelle PK-data. Vi forventer at have data tilgængelige for 4 eller flere forskellige faktorkoncentrater.

Rekruttering: Ingen patienter vil blive rekrutteret til denne fase af det overordnede WAPPS-program. Kun allerede offentliggjorte data eller data på fil vil blive brugt til at udlede modellen og opsætte systemet. Alle investigatorer af undersøgelserne identificeret via litteratursøgningen vil blive kontaktet og inviteret til at levere data. Alle lægemiddelproducenter, der er aktive inden for hæmofiliområdet, vil blive opfordret til at fremlægge PK-data i arkivet.

Dataindsamlingsmetoder: Data vil blive indsamlet fra de primære efterforskere og virksomheder, der har accepteret at levere originale farmakokinetiske data om faktor VIII og faktor IX koncentrater.

Websiteudvikling En klynge af fuldt modstandsdygtige HP-servere (Windows-webservere i netværksbelastningsbalanceringskonfiguration til hosting af webstedet, Microsoft SQL til databasen og Windows-server til NONMEM-softwaren), placeret i to forskellige bygninger, vil understøtte systemplatformen . Systemet vil også inkorporere fuldt spejlede harddiske og redundant Https-forbindelse. Det administrative websted og backupdatabasen vil kun være tilgængelige via et virtuelt privat netværk (VPN). Systemet vil være tilgængeligt 24/7 med en nedetid på < 0,01 af den samlede oppetid. Alle WAPPS-relaterede url (.com, .org, .ca, osv. er blevet blokeret med det samme ved anmeldelse af projektstøtte - august 2013). Alle de nødvendige licenser vil blive erhvervet, inklusive en enkelt webstedslicens til Icon NONMEM pop-PH-softwaren. Hjemmesiden, databaseadgangsgrænsefladen, back-end NONMEM-grænsefladen vil blive programmeret i dot.net.

Systemet vil blive bygget klar til at overføre information i et format, der er kompatibelt med de hypertekstsprog, der bruges til at indlejre viden i elektroniske lægejournaler (f.eks. Arden-syntaks og SEBASTIAN framework, http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html), til lette potentiel grænseflade med den elektroniske journal, databasen og caserapportformularer for kliniske forsøg på et senere tidspunkt.

Datahåndtering: Data fra de primære efterforskere og virksomheder vil blive gemt på en sikker McMaster University-server, og kun forskerholdet vil kunne få adgang til dem. Da de data, der gives til forskerholdet, allerede vil være anonymiseret, vil der ikke være behov for yderligere anonymisering. Uanset i denne fase af undersøgelsen vil kun allerede eksisterende data fra tidligere publikationer og on-fil virksomhedsejet database blive brugt, giver vi en beskrivelse af datahåndteringen for den efterfølgende fase af undersøgelsen (WAPPS fase 2, protokol: Implementering, brugertest og validering af den webbaserede applikation til Pop-PH-tjenesten - Hæmofili (WAPPS-HEMO)). Brugere vil kun få adgang til og bruge systemet efter en modereret registreringsproces. Lederen af ​​partnerforskningscentret skal gennemgå en registreringsproces, og efter validering af McMaster-teamet vil hun modtage legitimationsoplysninger for at få adgang til webstedet. Hun vil efterfølgende være i stand til at give andre brugere fra sit center adgang til systemet. Hver enkelt bruger vil have unikke adgangsoplysninger og vil være autoriseret til at administrere patienter fra det center, hun tilhører. Kun autoriserede brugere vil være i stand til at oprette og få adgang til patientjournaler og indtaste de nødvendige oplysninger til PK-vurderingen. Identifikationen af ​​patienter vil ske via en kombination af tre forskellige nøgler, hvoraf minimum to skal gives i tilfælde af efterfølgende adgang til journalen. De tre identifikatorer vil være:

1. den unikke WAPPS-identifikation, genereret af systemet ved patientens oprettelse af journalen
2. patientens fødselsdato i formatet "ÅÅÅÅ-MM-DD"
3. en lokal patientidentifikator. Med hensyn til c, hvor det er tilladt i henhold til det lokale centers privatlivsforordning, vil vi anbefale at bruge en streng sammensat af "LASTNAME,FIRSTNAME,LOCAL_CENTER_ID". For centre, hvis relevante regler ikke tillader brugen af ​​disse oplysninger, vil enhver kombination af alfanumeriske koder blive accepteret. Det vil herefter være det lokale centers ansvar at spore den lokale identifikator i patientjournalen.

Disse vil blive leveret ved, at brugeren opretter en journal for patienten. For efterfølgende genadgang for enhver bruger fra det samme center til en specifik patientjournal fra centret, vil systemet vise en liste over den registrerede patient ved hjælp af den angivne identifikator (dvs. a) og b) obligatorisk, c) med oplysninger fra centret. Brugeren vil derefter være i stand til at få adgang til en specifik patientjournal for den tilladte operation (som beskrevet i undersøgelsesprotokollen for trin 2).

Statistiske metoder: NONMEM 7 version 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) vil blive brugt med en Intel Fortran-kompiler (version 12) til pop-PH-modellering. Det statistiske program R (version 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østrig) vil blive brugt til at kompilere NONMEM-sættene og generere de grafiske repræsentationer af modellerne. Perl taler NONMEM (PsN, version 3.5.3) og PsN og Xpose 4 vil blive brugt til henholdsvis bootstrapping og VPC-valideringstestene.

For at estimere pop-PH-parametrene vil vi bruge en førsteordens betinget estimering med interaktionsmetode (FOCEI). Eksponentiel funktion vil blive brugt til at modellere inter-individuel variabilitet (IIV), og inklusion af IIV-termer på PK-parametre vil blive testet i sekventiel rækkefølge. IIV-addition med den mest signifikante objektivfunktionsværdi (OFV) reduktion vil først komme ind i modellen. Inter-assessment variabilitet (IAV) vil også blive evalueret med baseline farmakokinetik ved første tilgængelige vurdering som vurdering 1 og gentagen PK profilering på det efterfølgende tilgængelige tidspunkt som vurdering 2. Eventuelle resterende fejl fundet i dataene vil blive modelleret som kombinerede additive og proportionale fejl .

Potentielle demografiske eller kliniske faktorer, der potentielt kan påvirke farmakokinetikken (herunder typen af ​​koncentrater til den grundlæggende overordnede model, der skal bruges til produkter, for hvilke produktspecifikke data ikke vil være tilgængelige, og egenskaberne ved den laboratorieteknik, der anvendes til at måle plasmafaktorniveaukoncentrationen ) vil blive screenet ved hjælp af plots af IIV versus kovariaterne. For kontinuerlige kovariater vil spredningsplot af ETA (IIV-kode brugt i NONMEM) versus kovariaterne blive brugt til at bestemme funktionelle sammenhænge. Disse plots vil blive overlejret med en ikke-parametrisk lokalt vægtet glattere LOESS-linje. For kategoriske kovariater vil potentielle forskelle mellem grupper blive identificeret ved hjælp af boks- og whiskerplot. Enhver mulig påvirkning fra kontinuerte kovariater bør antydes af en klar tendens til positive eller negative hældninger og udestående korrelationskoefficienter. Indflydelse fra kategoriske kovariater vil blive foreslået af udtalte ændringer mellem middelværdierne for hver gruppe. I den kovariate modellering, en fuld trinvis fremadtilsætning (P

Modelvalget vil også blive valideret med godhed-of-fit-plot, herunder observation (OV) versus populationsforudsigelse (PRED), OV versus individuel forudsigelse (IPRED), betinget vægtet residual (CWRES) versus TIME og PRED-plot. Anden diagnostik, såsom parameterpræcision, ETA og CWRES-fordeling og svind, vil også blive brugt til at vælge den rigtige pop-PH-model.

Dataovervågning: For trin I af WAPPS-protokollen er der ikke behov for at planlægge en dataovervågningsproces. Faktisk vil alle data blive valideret som en del af modeludledning og brugt som sådan i resten af ​​undersøgelsen. Overensstemmelsestjek vil blive udført på brugerens inputdata og PK estimeringer i den efterfølgende fase 2 af undersøgelsen og efterfølgende i rutinemæssig brug af grænsefladen.

Skader: Under udviklingsfaserne (a-c) vil vi ikke tilbyde webapplikationen ud over grænserne for den udviklende forskningsenhed. Hjemmesiden vil blive gjort tilgængelig for centrene i forskningsnetværket i testfasen d) (kun ved brug af fabrikerede data) og den efterfølgende fase 2 af protokollen. Vi vil klart identificere den prototypiske og eksperimentelle brug af systemet i både forskningsaftalerne og hjemmesiden som et "Forskningsværktøj endnu ikke klar til klinisk praksis". En klar ansvarsfraskrivelse vil indikere, at "Enhver brug af resultaterne af pop-PH-estimaterne i behandlingen af ​​individuelle patienter ikke bør betragtes som en del af projektet i denne fase".