Nettbasert applikasjon for Population Pharmacokinetic Service - Fase 1 (WAPPS)

Innstilling: Alle utviklingsfasene (a-c) vil finne sted ved McMaster University, Hamilton, (ON), Canada. Fase d) vil involvere sentrene som er valgt for den påfølgende tvilsomme protokollen, men vil ikke bruke ekte pasientdata. IT-systemet vil sitte på en netttilgjengelig plattform utviklet og drevet av Health Information Research Unit (HiRU) ved McMaster University.

Deltakere: Det er ingen pasienter som deltar i denne utviklingsfasen. Selskaper og uavhengige etterforskere vil fungere som medetterforskere og vil levere allerede eksisterende individuelle farmakokinetiske (PK) data. Falske testdata vil bli brukt for trinn d).

Kvalifikasjonskriterier: Kvalifikasjonskriterier vil bli brukt på forhåndseksisterende datasett. Primæretterforskere eller selskaper som eier originale PK-data for faktor VIII- eller IX-konsentrater vil gi data for modelloppretting. Ingen restriksjoner på land, språk eller konsentrat vil bli brukt.

Intervensjoner: Det er ingen terapeutisk intervensjon planlagt. Studien vil resultere i et system som skal brukes til å produsere pasientnivåestimater som potensielt kan være nyttige for å endre behandlingsregimene til pasientene. Fase 1 "aktiviteter"-delen WAPPS-Hemo-prosjektet inkluderer følgende:

1. en systematisk gjennomgang for å identifisere alle eksisterende publikasjoner som rapporterer PK-data om faktor VIII og IX. Bare artikler som rapporterer individuelle klassiske PK-data vil bli inkludert. Dataene som trekkes ut vil bli trukket ut og kompilert for å brukes til å lage populasjons-PK (pop-PK)-modeller. Etterforskere og selskaper som oppfyller kvalifikasjonskriteriene, vil bli invitert til å gi data og signere en bilateral dataoverføringsavtale. Data vil deretter bli overført til HIRU, lagret i en sikker database og kodet etter behov for trinn b).
2. etablering av en pop-PK-modell ved å dele dataene i to: et modelleringssett, som PK-modellen skal bygges fra, og et valideringssett, som skal brukes til å teste modellen før implementering. Til å begynne med vil pop-PH-modellen bygges ved å bruke bare modelleringsdataene og valideres ved å bruke valideringssettet gjennom goodness-of-fit-plott, bootstrapping og visuelle prediksjonssjekker (VPC). Etter modellvalideringen vil hele datasettet bli brukt til å utlede den endelige modellen for prospektiv bruk.
3. integrering av pop-PH-modellene i WAPPS-HEMO-netttjenesten. Informasjonsteknologistøttegruppen ved HIRU vil utføre omfattende intern beta-testing ved å bruke fabrikkerte data.
4. felttesting av nettsiden ved å be sentre som deltar i forskningsnettverket om å teste nettsiden med fabrikkerte pasientdata. Etter vellykket registrering vil sentrene bli forsynt med disse dataene, og bedt om å generere journaler for disse pasientene. Vi vil deretter kjøre Pop-PH-estimater, pilotere rapporteringsprosessen, samle tilbakemeldinger om testprosessen og feilsøke eventuelle problemer som dukker opp. I tillegg vil vi samle tilbakemeldinger fra fokusgruppe og endre tjenesten deretter.

Utfall: WAPPS-Hemo-prosjektet vil resultere i:

1. et oppbevaringssted for alle publiserte og upubliserte datasett med konsentrasjon-tidspunkter for utvalgt populasjon av hemofilipasienter studert etter administrering av faktorkonsentrater. Publiserte data vil bli oppsummert i en systematisk oversikt og sendt inn for publisering.
2. pop-PH-modeller for faktorkonsentratene for hvilket konsentrasjonstidspunkt for populasjonen av hemofilipasienter. Modellutviklingen vil bli beskrevet i en vitenskapelig rapport. Den utvidede versjonen vil være tilgjengelig som en del av studiedokumentasjonen, mens en syntetisk versjon sendes inn for publisering.
3. tilgjengeligheten av nettapplikasjonen som skal brukes i fase d) av studien.
4. tilgjengeligheten av den prototypiske webapplikasjonen som skal brukes i den påfølgende fase 2 av WAPPS-Hemo-protokollen.

Tidslinje for deltakere: Vi trenger 12 måneder på å samle inn dataene, bygge modellen og lage den prototypiske webtjenesten.

Prøvestørrelse: Vi forventer å kunne utlede modeller for konsentrater som vi har 50 eller flere forhåndseksisterende individuelle PK-data for. Vi forventer å ha data tilgjengelig for 4 eller flere ulike faktorkonsentrater.

Rekruttering: Ingen pasienter vil bli rekruttert til denne fasen av det overordnede WAPPS-programmet. Kun allerede publiserte data eller data på fil vil bli brukt til å utlede modellen og sette opp systemet. Alle etterforskerne av studiene identifisert via litteratursøket vil bli kontaktet og invitert til å gi data. Alle legemiddelprodusenter som er aktive på hemofilifeltet vil bli invitert til å oppgi PK-data.

Datainnsamlingsmetoder: Data vil bli samlet inn fra primæretterforskerne og selskapene som har blitt enige om å gi originale farmakokinetiske data om faktor VIII og faktor IX konsentrater.

Nettstedutvikling En klynge av fullt motstandsdyktige HP-servere (Windows-webservere i nettverksbelastningsbalanseringskonfigurasjon for vertssiden for nettstedet, Microsoft SQL for databasen og Windows-serveren for NONMEM-programvaren), plassert i to forskjellige bygninger, vil støtte systemplattformen . Systemet vil også inkludere fullt speilede harddisker og redundant Https-tilkobling. Det administrative nettstedet og backupdatabasen vil kun være tilgjengelig over et virtuelt privat nettverk (VPN). Systemet vil være tilgjengelig 24/7 med en nedetid på < 0,01 av total oppetid. All WAPPS-relatert url (.com, .org, .ca, etc har blitt blokkert umiddelbart ved melding om prosjektfinansiering - august 2013). Alle nødvendige lisenser vil bli anskaffet, inkludert en enkelt nettstedslisens for Icon NONMEM pop-PH-programvaren. Nettstedet, databasetilgangsgrensesnittet, back-end NONMEM-grensesnittet vil bli programmert i dot.net.

Systemet vil bygges klart til å overføre informasjon i et format som er kompatibelt med hypertekstspråkene som brukes til å bygge inn kunnskap i elektroniske medisinske journaler (f.eks. Arden-syntaks og SEBASTIAN-rammeverket, http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html), til lette potensiell grensesnitt med elektronisk journal, database og caserapportskjemaer for kliniske utprøvinger på et senere tidspunkt.

Databehandling: Data fra primæretterforskerne og selskapene vil bli lagret på en sikker McMaster University-server, og bare forskerteamet vil ha tilgang til dem. Siden dataene som gis til forskerteamet allerede vil være anonymisert, vil det ikke være behov for ytterligere anonymisering. Til tross for at det i denne fasen av studien kun vil bli brukt allerede eksisterende data fra tidligere publikasjoner og registrert bedriftseid database, gir vi en beskrivelse av databehandlingen for den påfølgende fasen av studien (WAPPS fase 2, protokoll: Implementering, brukertesting og validering av den nettbaserte applikasjonen for Pop-PH-tjenesten - hemofili (WAPPS-HEMO)). Brukere vil kun få tilgang til og bruke systemet etter en moderert registreringsprosess. Lederen for partnerforskningssenteret må gå gjennom en registreringsprosess, og etter validering av McMaster-teamet vil hun motta legitimasjon for å få tilgang til nettstedet. Hun vil deretter kunne autorisere andre brukere fra senteret til å få tilgang til systemet. Hver enkelt bruker vil ha unike tilgangslegitimasjoner og vil være autorisert til å administrere pasienter fra senteret hun tilhører. Kun autoriserte brukere vil kunne opprette og få tilgang til pasientjournaler og legge inn informasjonen som kreves for PK-vurderingen. Identifikasjon av pasienter vil skje via en kombinasjon av tre forskjellige nøkler, hvorav minimum to bør gis ved senere tilgang til journalen. De tre identifikatorene vil være:

1. den unike WAPPS-identifikatoren, generert av systemet ved opprettelsen av pasientens journal
2. pasientens fødselsdato, i formatet "ÅÅÅÅ-MM-DD"
3. en lokal pasientidentifikator. Når det gjelder c, vil vi anbefale å bruke en streng komponert av "LASTNAME,FIRSTNAME,LOCAL_CENTER_ID" uansett hvor det er tillatt av personvernforskriften for det lokale senteret. For sentre hvis relevante forskrifter ikke tillater bruk av denne informasjonen, vil enhver kombinasjon av alfanumeriske koder bli akseptert. Det vil da være lokalsenterets ansvar å spore den lokale identifikatoren i pasientmappen.

Disse vil bli gitt ved at brukeren oppretter en journal for pasienten. For påfølgende re-tilgang for en bruker fra samme senter til en spesifikk pasientjournal fra senteret, vil systemet vise en liste over den registrerte pasienten ved å bruke identifikatoren som er oppgitt (dvs. a) og b) obligatorisk, c) med informasjon gitt av senteret. Brukeren vil da kunne få tilgang til en spesifikk pasientjournal for den tillatte operasjonen (som beskrevet i studieprotokollen for trinn 2).

Statistiske metoder: NONMEM 7 versjon 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) vil bli brukt med en Intel Fortran-kompilator (versjon 12) for pop-PH-modellering. Statistikkprogrammet R (versjon 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østerrike) vil bli brukt til å kompilere NONMEM-settene og generere de grafiske representasjonene av modellene. Perl snakker IKKE MEM (PsN, versjon 3.5.3) og PsN og Xpose 4 vil bli brukt, henholdsvis, for bootstrapping og VPC-valideringstestene.

For å estimere pop-PH-parametrene vil vi bruke en førsteordens betinget estimering med interaksjonsmetode (FOCEI). Eksponentiell funksjon vil bli brukt til å modellere inter-individuell variabilitet (IIV), og inkluderingen av IIV-termer på PK-parametere vil bli testet i sekvensiell rekkefølge. IIV addisjon med den mest signifikante objektivfunksjonsverdien (OFV) reduksjon vil komme inn i modellen først. Inter-assessment variabilitet (IAV) vil også bli evaluert med baseline farmakokinetikk ved første tilgjengelige vurdering som vurdering 1 og gjentatt PK-profilering ved det påfølgende tilgjengelige tidspunktet som vurdering 2. Eventuelle gjenværende feil funnet i dataene vil bli modellert som kombinerte additive og proporsjonale feil .

Potensielle demografiske eller kliniske faktorer som potensielt kan påvirke PK (inkludert typen konsentrater for den grunnleggende overordnede modellen som skal brukes for produkter som produktspesifikke data ikke vil være tilgjengelige for og egenskapene til laboratorieteknikken som brukes til å måle plasmafaktornivåkonsentrasjonen ) vil bli screenet ved å bruke plott av IIV versus kovariatene. For kontinuerlige kovariater vil spredningsplott av ETA (IIV-kode brukt i NONMEM) versus kovariatene bli brukt for å bestemme funksjonelle sammenhenger. Disse plottene vil bli overlagt med en ikke-parametrisk lokalt vektet jevnere LOESS-linje. For kategoriske kovariater vil potensielle forskjeller mellom grupper bli identifisert ved hjelp av boks- og værhårsplott. Enhver mulig påvirkning fra kontinuerlige kovariater bør antydes av en klar trend med positive eller negative helninger og enestående korrelasjonskoeffisienter. Påvirkning fra kategoriske kovariater vil bli antydet ved uttalte endringer mellom gjennomsnittsverdiene til hver gruppe. I den kovariate modelleringen, en full trinnvis fremadrettet tillegg (P

Modellutvalget vil også bli validert med godhet-of-fit-plott, inkludert observasjon (OV) versus populasjonsprediksjon (PRED), OV versus individuell prediksjon (IPRED), betinget vektet residual (CWRES) versus TIME og PRED-plott. Annen diagnostikk, som parameterpresisjon, ETA og CWRES-distribusjon og krymping, vil også bli brukt for å velge riktig pop-PH-modell.

Dataovervåking: For trinn I i WAPPS-protokollen er det ikke nødvendig å planlegge en dataovervåkingsprosess. Faktisk vil alle data bli validert som en del av modellavledning og brukt som sådan i resten av studien. Kongruenssjekker vil bli utført på brukerens inndata og PK-estimeringer i den påfølgende fase 2 av studien og deretter i rutinemessig bruk av grensesnittet.

Skader: Under utviklingsfasene (a-c) vil vi ikke tilby nettapplikasjonen utover grensene til den utviklende forskningsenheten. Nettstedet vil bli gjort tilgjengelig for sentrene i forskningsnettverket under testfasen d) (ved bruk av kun fabrikkerte data) og den påfølgende fase 2 av protokollen. Vi vil tydelig identifisere den prototypiske og eksperimentelle bruken av systemet i både Forskningsavtalene og nettsiden som et «Forskningsverktøy ennå ikke klart for klinisk praksis». En klar ansvarsfraskrivelse vil indikere at "Enhver bruk av resultatene av pop-PH-estimatene i omsorgen for enkeltpasienter bør ikke anses som en del av prosjektet i denne fasen".