Verkkopohjainen väestöfarmakokineettisen palvelun sovellus - vaihe 1 (WAPPS)

Asetus: Kaikki kehitysvaiheet (a-c) tapahtuu McMaster Universityssä, Hamiltonissa (ON), Kanadassa. Vaihe d) sisältää keskukset, jotka on valittu myöhempää ystävyysprotokollaa varten, mutta siinä ei käytetä todellisia potilastietoja. IT-järjestelmä tulee olemaan web-käyttöalustalla, jonka on kehittänyt ja ylläpitää McMasterin yliopiston terveystiedon tutkimusyksikkö (HiRU).

Osallistujat: Tähän kehitysvaiheeseen ei osallistu potilaita. Yritykset ja riippumattomat tutkijat toimivat yhteistutkijoina ja toimittavat jo olemassa olevia yksittäisiä farmakokineettisiä (PK) tietoja. Vaiheessa d) käytetään väärennettyjä testitietoja.

Kelpoisuusehdot: kelpoisuusehtoja sovelletaan jo olemassa oleviin tietokokonaisuuksiin. Alkuperäiset tutkijat tai yritykset, jotka omistavat alkuperäiset PK-tiedot tekijä VIII tai IX tiivisteistä, toimittavat tiedot mallin luomista varten. Maata, kieltä tai keskittymää koskevia rajoituksia ei sovelleta.

Interventiot: Hoitotoimenpiteitä ei ole suunniteltu. Tutkimus johtaa järjestelmään, jota käytetään tuottamaan potilastason arvioita, jotka voivat olla hyödyllisiä potilaiden hoito-ohjelmien muuttamisessa. WAPPS-Hemo-projektin vaiheen 1 "aktiviteetit" sisältää seuraavat:

1. järjestelmällinen tarkastelu kaikkien olemassa olevien julkaisujen tunnistamiseksi, jotka raportoivat tekijä VIII:n ja IX:n farmakokineettisiä tietoja. Vain artikkelit, jotka raportoivat yksittäisiä klassisia PK-tietoja, otetaan mukaan. Poimitut tiedot poimitaan ja kootaan käytettäväksi populaation PK (pop-PK) -mallien luomiseen. Kelpoisuusehdot täyttäviä tutkijoita ja yrityksiä pyydetään toimittamaan tietoja ja allekirjoittamaan kahdenvälinen tiedonsiirtosopimus. Tiedot siirretään myöhemmin HIRU:lle, tallennetaan suojattuun tietokantaan ja koodataan tarpeen mukaan vaiheessa b).
2. pop-PK-mallin perustaminen jakamalla tiedot kahteen osaan: mallinnusjoukko, josta PK-malli rakennetaan, ja validointijoukko, jota käytetään mallin testaamiseen ennen käyttöönottoa. Aluksi pop-PH-malli rakennetaan käyttämällä vain mallinnustietoja ja validoidaan käyttämällä validointijoukkoa sopivuuskaavioiden, käynnistyksen ja visuaalisen ennustustarkistuksen (VPC) avulla. Mallin validoinnin jälkeen koko tietojoukkoa käytetään lopullisen mallin johtamiseen tulevaa käyttöä varten.
3. pop-PH-mallien integrointi WAPPS-HEMO-verkkopalveluun. HIRU:n tietotekniikan tukiryhmä suorittaa laajan sisäisen beta-testauksen käyttämällä valmistettua dataa.
4. verkkosivuston kenttätestaus pyytämällä tutkimusverkostoon osallistuvia keskuksia testaamaan verkkosivustoa tekaistuilla potilastiedoilla. Onnistuneen rekisteröinnin jälkeen nämä tiedot toimitetaan keskuksille, ja niitä pyydetään luomaan tietueita kyseisistä potilaista. Suoritamme sitten Pop-PH-arvioita, pilotoimme raportointiprosessia, keräämme palautetta testausprosessista ja teemme mahdollisten ongelmien vianmäärityksen. Keräämme myös kohderyhmien palautetta ja muokkaamme palvelua sen mukaisesti.

Tulokset: WAPPS-Hemo-projekti johtaa:

1. arkisto kaikista julkaistuista ja julkaisemattomista pitoisuus-aikapisteiden tietojoukosta valitulle hemofiliapotilaspopulaatiolle, joka on tutkittu tekijätiivisteiden annon jälkeen. Julkaistut tiedot kootaan systemaattisessa katsauksessa ja toimitetaan julkaistavaksi.
2. pop-PH-mallit tekijäkonsentraateille, joille hemofiliapotilaiden populaation pitoisuus-aikapiste. Mallin kehitystä kuvataan tieteellisessä raportissa. Laajennettu versio on saatavilla osana tutkimusdokumentaatiota, kun taas synteettinen versio toimitetaan julkaistavaksi.
3. tutkimuksen vaiheessa d) käytettävän verkkosovelluksen saatavuus.
4. prototyyppisen web-sovelluksen saatavuus käytettäväksi WAPPS-Hemo-protokollan seuraavassa vaiheessa 2.

Osallistujan aikajana: Tarvitsemme 12 kuukautta tietojen keräämiseen, mallin rakentamiseen ja prototyyppiverkkopalvelun luomiseen.

Otoskoko: Odotamme pystyvämme johtamaan malleja tiivisteille, joista meillä on 50 tai enemmän olemassa olevia yksittäisiä PK-tietoja. Odotamme, että saatavilla on tietoja neljästä tai useammasta eri tekijätiivisteestä.

Rekrytointi: Potilaita ei palkata tähän WAPPS-ohjelman tähän vaiheeseen. Vain jo julkaistuja tai tiedostossa olevia tietoja käytetään mallin johtamiseen ja järjestelmän määrittämiseen. Kaikkiin kirjallisuushaulla tunnistettuihin tutkimusten tutkijoihin otetaan yhteyttä ja pyydetään toimittamaan tietoja. Kaikki hemofilian alalla toimivat lääkevalmistajat pyydetään toimittamaan arkistossa olevat PK-tiedot.

Tiedonkeruumenetelmät: Tiedot kerätään ensisijaisilta tutkijoilta ja yrityksiltä, ​​jotka ovat suostuneet toimittamaan alkuperäiset farmakokineettiset tiedot tekijä VIII:sta ja tekijä IX tiivisteistä.

Verkkosivustojen kehittäminen Täysin joustavia HP-palvelimia (Windows-verkkopalvelimet verkkokuormituksen tasapainotuskokoonpanossa sivuston isännöintiä varten, Microsoft SQL tietokantaa varten ja Windows-palvelin NONMEM-ohjelmistoa varten), jotka sijaitsevat kahdessa eri rakennuksessa, tukee järjestelmäalustaa. . Järjestelmä sisältää myös täysin peilatut kiintolevyt ja redundantin Https-yhteyden. Hallinnollinen verkkosivusto ja varmuuskopiotietokanta ovat käytettävissä vain virtuaalisen yksityisverkon (VPN) kautta. Järjestelmä on käytettävissä 24/7 seisokkeilla < 0,01 kokonaiskäyttöajasta. Kaikki WAPPS-osoitteet (.com, .org, .ca, jne. on estetty välittömästi hankerahoitusilmoituksen yhteydessä - elokuu 2013). Kaikki tarvittavat lisenssit hankitaan, mukaan lukien yhden sivuston lisenssi Icon NONMEM pop-PH -ohjelmistolle. Verkkosivusto, tietokannan käyttöliittymä ja taustan NONMEM-käyttöliittymä ohjelmoidaan dot.netissä.

Järjestelmä rakennetaan valmiiksi siirtämään tietoa sellaisessa muodossa, joka on yhteensopiva niiden hypertekstikielten kanssa, joita käytetään tiedon upottamiseen sähköisiin potilastietoihin (esim. Arden-syntaksi ja SEBASTIAN-kehys, http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html) helpottaa mahdollista käyttöliittymää sähköisten sairauskertomusten, tietokantojen ja kliinisen tutkimuksen tapausraporttilomakkeiden kanssa myöhemmässä vaiheessa.

Tiedonhallinta: Ensisijaisten tutkijoiden ja yritysten tiedot tallennetaan suojatulle McMaster University -palvelimelle ja vain tutkimusryhmällä on pääsy niihin. Koska tutkimusryhmälle toimitetut tiedot ovat jo anonymisoituja, anonymisoinnille ei ole tarvetta. Huolimatta siitä, että tutkimuksen tässä vaiheessa käytetään vain jo olemassa olevia tietoja aikaisemmista julkaisuista ja arkistossa olevasta yrityksen omistamasta tietokannasta, annamme kuvauksen tiedonhallinnasta tutkimuksen myöhempää vaihetta varten (WAPPS-vaihe 2, protokolla: Pop-PH-palvelun Web-pohjaisen sovelluksen käyttöönotto, käyttäjätestaus ja validointi - Hemofilia (WAPPS-HEMO)). Käyttäjät saavat käyttää ja käyttää järjestelmää vasta moderoidun rekisteröintiprosessin jälkeen. Kumppanitutkimuskeskuksen johtajan on läpäistävä rekisteröintiprosessi, ja McMaster-tiimin suorittaman validoinnin jälkeen hän saa valtuudet päästäkseen verkkosivustolle. Hän voi myöhemmin valtuuttaa muita käyttäjiä omasta keskuksestaan ​​käyttämään järjestelmää. Jokaisella yksittäisellä käyttäjällä on yksilölliset käyttöoikeustiedot, ja hän voi hallita potilaita sen keskuksen kautta, johon hän kuuluu. Vain valtuutetut käyttäjät voivat luoda ja käyttää potilastietoja ja syöttää PK-arvioinnissa tarvittavia tietoja. Potilaiden tunnistaminen tapahtuu kolmen eri avaimen yhdistelmällä, joista vähintään kaksi tulee antaa, jos tietueeseen päästään myöhemmin. Kolme tunnistetta ovat:

1. yksilöllinen WAPPS-tunniste, jonka järjestelmä on luonut potilaan tietuetta luotaessa
2. potilaan syntymäaika muodossa "VVVV-KK-PP"
3. paikallinen potilastunnus. Mitä tulee kohtaan c, paikalliskeskuksen tietosuojasäännösten sallimissa rajoissa suosittelemme käyttämään merkkijonoa, jonka muodostavat "LASTNAME,FIRSTNAME,LOCAL_CENTER_ID". Keskusten osalta, joiden asiaa koskevat määräykset eivät salli näiden tietojen käyttöä, kaikki aakkosnumeeristen koodien yhdistelmät hyväksytään. Paikallisen keskuksen vastuulla on sitten seurata paikallista tunnistetta potilastiedostossa.

Käyttäjä antaa nämä tiedot, kun hän luo tietueen potilaalle. Järjestelmä näyttää luettelon rekisteröidystä potilaasta, joka käyttää annettua tunnistetta (esim. a) ja b) pakollisesti, c) keskuksen antamilla tiedoilla. Tämän jälkeen käyttäjä pääsee käsiksi tiettyyn sallitun toimenpiteen potilastietueeseen (kuten vaiheen 2 tutkimusprotokollassa on kuvattu).

Tilastolliset menetelmät: NONMEM 7 -versiota 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) käytetään Intel Fortran -kääntäjän (versio 12) kanssa pop-PH-mallintamiseen. Tilasto-ohjelma R (versio 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Wien, Itävalta) käytetään NONMEM-joukkojen kokoamiseen ja mallien graafisten esitysten luomiseen. Perl puhuu NONMEM (PsN, versio 3.5.3) ja PsN ja Xpose 4 käytetään vastaavasti bootstrapping ja VPC validointitesteihin.

Pop-PH-parametrien arvioimiseksi käytämme ensimmäisen asteen ehdollista estimointia vuorovaikutusmenetelmällä (FOCEI). Eksponentiaalista funktiota käytetään mallintamaan yksilöiden välistä vaihtelua (IIV), ja IIV-termien sisällyttämistä PK-parametreihin testataan peräkkäisessä järjestyksessä. IIV-lisäys merkittävimmän tavoitefunktion arvon (OFV) vähennyksellä tulee malliin ensimmäisenä. Arvioiden välinen vaihtelu (IAV) arvioidaan myös lähtötilanteen farmakokinetiikalla ensimmäisessä saatavilla olevassa arvioinnissa arviointina 1 ja toista PK-profilointi seuraavana saatavilla olevana ajankohtana arviointina 2. Kaikki tiedoista löydetyt jäännösvirheet mallinnetaan yhdistettyinä additiivisina ja suhteellisina virheinä. .

Mahdolliset demografiset tai kliiniset tekijät, jotka mahdollisesti vaikuttavat PK-arvoon (mukaan lukien tiivisteiden tyyppi yleisessä perusmallissa, jota käytetään tuotteille, joista ei ole saatavilla tuotekohtaisia ​​tietoja, sekä plasman tekijätason pitoisuuden mittaamiseen käytetyn laboratoriotekniikan ominaisuudet ) seulotaan käyttämällä käyriä IIV vs. kovariaatit. Jatkuville yhteismuuttujille ETA:n (IIV-koodi, jota käytetään NONMEM:ssä) ja yhteismuuttujien sirontakaavioita käytetään funktionaalisten suhteiden määrittämiseen. Nämä kuvaajat peitetään ei-parametrisella paikallisesti painotetulla tasaisemmalla LOESS-viivalla. Kategoristen kovariaattien osalta potentiaaliset erot ryhmien välillä tunnistetaan käyttämällä laatikko- ja viiksikuvaajia. Jatkuvien kovariaattien mahdollinen vaikutus tulee viitata selkeään positiivisten tai negatiivisten kaltevuussuuntausten ja erinomaisten korrelaatiokertoimien perusteella. Kategoristen kovariaattien vaikutusta viittaavat voimakkaat muutokset kunkin ryhmän keskiarvojen välillä. Kovariaattimallintamisessa täysi askelittainen lisäys (P

Mallin valinta validoidaan myös sopivuuskäyrillä, mukaan lukien havainnointi (OV) vs. populaatioennuste (PRED), OV vs. yksilöllinen ennuste (IPRED), ehdollinen painotettu jäännös (CWRES) vs. TIME ja PRED-kuvaajat. Muita diagnostisia menetelmiä, kuten parametrien tarkkuus, ETA ja CWRES-jakauma ja kutistuminen, käytetään myös oikean pop-PH-mallin valinnassa.

Tietojen valvonta: WAPPS-protokollan vaiheessa I ei tarvitse suunnitella tietojen seurantaprosessia. Itse asiassa kaikki tiedot validoidaan osana mallin johtamista ja niitä käytetään sellaisenaan tutkimuksen loppuosassa. Yhdenmukaisuustarkistukset suoritetaan käyttäjän syöttämille tiedoille ja PK-estimaateille tutkimuksen seuraavassa vaiheessa 2 ja sen jälkeen rajapinnan rutiinikäytössä.

Haitat: Kehitysvaiheiden (a-c) aikana emme tarjoa verkkosovellusta kehittävän tutkimusyksikön rajojen ulkopuolelle. Verkkosivusto asetetaan tutkimusverkoston keskusten saataville testausvaiheen d) aikana (käyttäen vain valmistettua dataa) ja sitä seuraavan protokollan vaiheen 2 aikana. Tunnistamme sekä tutkimussopimuksissa että verkkosivuilla järjestelmän prototyyppisen ja kokeellisen käytön selkeästi "Tutkimustyökaluksi, joka ei ole vielä valmis kliiniseen käytäntöön". Selkeä vastuuvapauslauseke osoittaa, että "Pop-PH-estimaattien tulosten käyttöä yksittäisten potilaiden hoidossa ei tulisi pitää osana hanketta tässä vaiheessa".