Веб-приложение для популяционной фармакокинетической службы – Фаза 1 (WAPPS)

Место действия: все этапы разработки (a-c) будут проходить в Университете Макмастера, Гамильтон, (Онтарио), Канада. На этапе d) будут задействованы центры, выбранные для последующего двойного протокола, но не будут использоваться данные реальных пациентов. ИТ-система будет размещена на доступной через Интернет платформе, разработанной и управляемой Отделом исследований медицинской информации (HiRU) Университета Макмастера.

Участники: в этой фазе разработки нет пациентов. Компании и независимые исследователи будут выступать в качестве соисследователей и будут предоставлять уже имеющиеся в файле индивидуальные фармакокинетические (ФК) данные. Поддельные тестовые данные будут использоваться для шага d).

Критерии приемлемости: критерии приемлемости будут применяться к уже существующим наборам данных. Первичные исследователи или компании, владеющие исходными данными фармакокинетики концентратов фактора VIII или IX, предоставят данные для создания модели. Никаких ограничений по стране, языку или концентрации не применяется.

Вмешательства: Терапевтическое вмешательство не планируется. Результатом исследования станет система, которая будет использоваться для получения оценок на уровне пациентов, потенциально полезных для изменения схем лечения пациентов. Часть «деятельности» фазы 1 проекта WAPPS-Hemo включает следующее:

1. систематический обзор для выявления всех существующих публикаций, сообщающих о фармакокинетических данных по факторам VIII и IX. Будут включены только статьи, сообщающие об отдельных классических данных ФК. Извлеченные данные будут извлечены и скомпилированы для использования для создания моделей PK населения (pop-PK). Исследователям и компаниям, отвечающим критериям приемлемости, будет предложено предоставить данные и подписать двустороннее соглашение о передаче данных. Впоследствии данные будут переданы в HIRU, сохранены в защищенной базе данных и закодированы, как это необходимо для шага b).
2. создание модели pop-PK путем разделения данных на две части: набор для моделирования, из которого будет построена модель PK, и набор для проверки, который будет использоваться для тестирования модели перед ее внедрением. Первоначально модель pop-PH будет построена с использованием только данных моделирования и проверена с использованием проверочного набора с помощью графиков согласия, начальной загрузки и проверок визуального прогнозирования (VPC). После проверки модели весь набор данных будет использоваться для получения окончательной модели для предполагаемого использования.
3. интеграция моделей pop-PH в веб-сервис WAPPS-HEMO. Группа поддержки информационных технологий в HIRU проведет масштабное внутреннее бета-тестирование с использованием сфабрикованных данных.
4. тестирование веб-сайта в полевых условиях путем обращения к центрам, участвующим в исследовательской сети, с просьбой протестировать веб-сайт с использованием сфабрикованных данных о пациентах. После успешной регистрации эти данные будут предоставлены центрам и им будет предложено создать записи для этих пациентов. Затем мы проведем оценку Pop-PH, протестируем процесс отчетности, соберем отзывы о процессе тестирования и устраним любые возникающие проблемы. Кроме того, мы соберем отзывы фокус-групп и соответствующим образом изменим сервис.

Результаты: Результатом проекта WAPPS-Hemo станет:

1. хранилище всех опубликованных и неопубликованных наборов данных о концентрации и времени для выбранной популяции пациентов с гемофилией, изученных после введения концентратов факторов. Опубликованные данные будут обобщены в систематическом обзоре и представлены для публикации.
2. модели pop-PH для концентратов факторов, для которых точка концентрация-время для популяции больных гемофилией. Разработка модели будет описана в научном отчете. Расширенная версия будет доступна как часть исследовательской документации, а синтетическая версия будет представлена ​​для публикации.
3. наличие веб-приложения, которое будет использоваться на этапе d) исследования.
4. наличие прототипа веб-приложения для использования в последующей фазе 2 протокола WAPPS-Hemo.

Сроки участия: нам потребуется 12 месяцев, чтобы собрать данные, построить модель и создать прототип веб-службы.

Размер выборки: мы ожидаем, что сможем получить модели для концентратов, для которых у нас есть 50 или более ранее существовавших индивидуальных фармакокинетических данных. Мы ожидаем, что будут доступны данные для 4 или более различных концентратов фактора.

Набор: На этом этапе общей программы WAPPS пациенты набираться не будут. Для построения модели и настройки системы будут использоваться только уже опубликованные данные или данные в файле. Со всеми исследователями исследований, выявленных в результате поиска литературы, свяжутся и предложат предоставить данные. Всем производителям лекарств, активно работающим в области лечения гемофилии, будет предложено предоставить фармакокинетические данные в файле.

Методы сбора данных: данные будут собираться у основных исследователей и компаний, которые согласились предоставить исходные фармакокинетические данные о концентратах фактора VIII и фактора IX.

Разработка веб-сайта Кластер полностью отказоустойчивых серверов HP (веб-серверы Windows в конфигурации балансировки сетевой нагрузки для размещения сайта, Microsoft SQL для базы данных и сервер Windows для программного обеспечения NONMEM), расположенный в двух разных зданиях, будет поддерживать системную платформу. . Система также будет включать в себя полностью зеркальные жесткие диски и резервное соединение HTTPS. Административный веб-сайт и резервная база данных будут доступны только через виртуальную частную сеть (VPN). Система будет доступна 24/7 с временем простоя <0,01 от общего времени работы. Все URL-адреса, связанные с WAPPS (.com, .org, .ca, и т.д. были заблокированы сразу после уведомления о финансировании проекта - август 2013 г.). Будут приобретены все необходимые лицензии, в том числе лицензия на один сайт для программного обеспечения Icon NONMEM pop-PH. Веб-сайт, интерфейс доступа к базе данных, внутренний интерфейс NONMEM будут запрограммированы в dot.net.

Система будет готова к передаче информации в формате, совместимом с гипертекстовыми языками, используемыми для встраивания знаний в электронные медицинские записи (например, синтаксис Arden и структура SEBASTIAN, http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html), в облегчить потенциальный интерфейс с электронной медицинской картой, базой данных и формами отчетов о клинических испытаниях на более позднем этапе.

Управление данными: данные основных исследователей и компаний будут храниться на защищенном сервере Университета Макмастера, и только исследовательская группа сможет получить к ним доступ. Поскольку данные, предоставленные исследовательской группе, уже будут анонимными, в дальнейшей анонимизации необходимости не будет. Несмотря на то, что на этом этапе исследования будут использоваться только уже существующие данные из предыдущих публикаций и собственная база данных компании, мы предоставляем описание управления данными для последующего этапа исследования (фаза 2 WAPPS, протокол: Внедрение, пользовательское тестирование и проверка веб-приложения для службы Pop-PH — гемофилия (WAPPS-HEMO)). Пользователям будет разрешен доступ и использование системы только после модерируемого процесса регистрации. Главе исследовательского центра-партнера необходимо будет пройти процесс регистрации, и после проверки командой McMaster она получит учетные данные для доступа к веб-сайту. Впоследствии она сможет авторизовать других пользователей из своего центра для доступа к системе. Каждый отдельный пользователь будет иметь уникальные учетные данные для доступа и будет уполномочен управлять пациентами из центра, к которому он принадлежит. Только авторизованные пользователи смогут создавать и получать доступ к записям пациентов и вводить информацию, необходимую для оценки ФК. Идентификация пациентов будет происходить с помощью комбинации трех разных ключей, минимум два из которых должны быть предоставлены в случае последующего доступа к записи. Три идентификатора будут:

1. уникальный идентификатор WAPPS, генерируемый системой при создании карты пациента
2. дата рождения пациента в формате "ГГГГ-ММ-ДД"
3. локальный идентификатор пациента. Что касается c, везде, где это разрешено правилами конфиденциальности местного центра, мы рекомендуем использовать строку, состоящую из «LASTNAME, FIRSTNAME, LOCAL_CENTER_ID». Для центров, соответствующие правила которых не позволяют использовать эту информацию, допускается любая комбинация буквенно-цифровых кодов. В этом случае местный центр будет нести ответственность за отслеживание местного идентификатора в карте пациента.

Они будут предоставлены пользователем, создающим запись для пациента. Для последующего повторного доступа любого пользователя из того же центра к любой конкретной карте пациента из центра система отобразит список зарегистрированных пациентов, используя предоставленный идентификатор (т. а) и б) в обязательном порядке, в) по информации, предоставленной центром. Затем пользователь сможет получить доступ к конкретной записи пациента для разрешенной операции (как описано в протоколе исследования для шага 2).

Статистические методы: NONMEM 7 версии 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) будет использоваться с компилятором Intel Fortran (версия 12) для моделирования pop-PH. Статистическая программа R (версия 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия) будет использоваться для компиляции наборов NONMEM и создания графических представлений моделей. Perl говорит на NONMEM (PsN, версия 3.5.3) а PsN и Xpose 4 будут использоваться соответственно для начальной загрузки и проверочных тестов VPC.

Для оценки параметров pop-PH будем использовать условную оценку первого порядка с методом взаимодействия (FOCEI). Экспоненциальная функция будет использоваться для моделирования межиндивидуальной изменчивости (IIV), а включение терминов IIV в параметры PK будет проверено в последовательном порядке. Добавление IIV с наиболее значительным уменьшением значения целевой функции (OFV) войдет в модель первым. Вариабельность между оценками (IAV) также будет оцениваться с помощью исходной фармакокинетики при первой доступной оценке в качестве оценки 1 и повторного профилирования фармакокинетики в последующее доступное время в качестве оценки 2. Любые остаточные ошибки, обнаруженные в данных, будут смоделированы как комбинированные аддитивные и пропорциональные ошибки. .

Потенциальные демографические или клинические факторы, потенциально влияющие на фармакокинетику (включая тип концентратов для базовой всеобъемлющей модели, которая будет использоваться для продуктов, для которых данные по конкретному продукту будут недоступны, и характеристики лабораторного метода, используемого для измерения концентрации фактора в плазме крови). ) будут проверены с использованием графиков зависимости IIV от ковариат. Для непрерывных ковариат графики рассеяния ETA (код IIV, используемый в NONMEM) по сравнению с ковариатами будут использоваться для определения функциональных взаимосвязей. На эти графики будет наложена непараметрическая локально взвешенная более сглаженная линия LOESS. Для категориальных ковариат потенциальные различия между группами будут определяться с помощью диаграмм с ячейками и усами. Любое возможное влияние непрерывных ковариат должно быть подтверждено четкой тенденцией положительного или отрицательного наклона и выдающимися коэффициентами корреляции. О влиянии категориальных ковариат можно будет судить по выраженным изменениям между средними значениями каждой группы. В ковариативном моделировании полное пошаговое сложение вперед (P

Выбор модели также будет проверен с помощью графиков согласия, включая наблюдения (OV) по сравнению с прогнозом популяции (PRED), OV по сравнению с индивидуальным прогнозом (IPRED), условный взвешенный остаток (CWRES) по сравнению с графиками TIME и PRED. Другие диагностические данные, такие как точность параметров, расчетное время прибытия и распределение и сокращение CWRES, также будут использоваться для выбора правильной модели pop-PH.

Мониторинг данных: для шага I протокола WAPPS нет необходимости планировать процесс мониторинга данных. Действительно, все данные будут проверены как часть построения модели и использованы как таковые в остальной части исследования. Проверки соответствия будут выполняться для входных данных пользователя и оценок PK на последующем этапе 2 исследования, а затем при обычном использовании интерфейса.

Вред: на этапах разработки (a-c) мы не будем предлагать веб-приложение за пределами развивающегося исследовательского подразделения. Веб-сайт будет доступен для центров исследовательской сети во время фазы тестирования d) (с использованием только сфабрикованных данных) и последующей фазы 2 протокола. Мы четко идентифицируем прототип и экспериментальное использование системы как в соглашениях об исследованиях, так и на странице веб-сайта как «инструмент исследования, еще не готовый для клинической практики». Четкий отказ от ответственности будет указывать на то, что «любое использование результатов оценок pop-PH при лечении отдельных пациентов не должно рассматриваться как часть проекта на данном этапе».