Applicazione Web per il Servizio di Farmacocinetica della Popolazione - Fase 1 (WAPPS)

Ambiente: Tutte le fasi di sviluppo (a-c) si svolgeranno presso la McMaster University, Hamilton, (ON), Canada. La fase d) coinvolgerà i centri selezionati per il successivo protocollo di gemellaggio ma non utilizzerà i dati reali dei pazienti. Il sistema informatico risiederà su una piattaforma web accessibile sviluppata e gestita dall'Health Information Research Unit (HiRU) della McMaster University.

Partecipanti: non ci sono pazienti che prendono parte a questa fase di sviluppo. Aziende e ricercatori indipendenti agiranno come co-ricercatori e forniranno dati di farmacocinetica (PK) individuali già esistenti in archivio. I dati di test contraffatti verranno utilizzati per il passaggio d).

Criteri di ammissibilità: i criteri di ammissibilità saranno applicati a set di dati preesistenti. I ricercatori primari o le società che possiedono i dati farmacocinetici originali dei concentrati di fattore VIII o IX forniranno i dati per la creazione del modello. Non verrà applicata alcuna restrizione relativa al paese, alla lingua o al concentrato.

Interventi: non è previsto alcun intervento terapeutico. Lo studio si tradurrà in un sistema da utilizzare per produrre stime a livello di paziente potenzialmente utili per modificare i regimi terapeutici dei pazienti. La parte "attività" della fase 1 del progetto WAPPS-Hemo include quanto segue:

1. una revisione sistematica per identificare tutte le pubblicazioni esistenti che riportano dati farmacocinetici sul fattore VIII e IX. Saranno inclusi solo gli articoli che riportano singoli dati PK classici. I dati estratti verranno estratti e compilati per essere utilizzati per creare i modelli PK di popolazione (pop-PK). Gli investigatori e le aziende che soddisfano i criteri di ammissibilità saranno invitati a fornire dati ea firmare un accordo bilaterale sul trasferimento dei dati. I dati verranno successivamente trasferiti a HIRU, archiviati in un database sicuro e codificati come necessario per il passaggio b).
2. creazione di un modello pop-PK suddividendo i dati in due: un set di modellazione, da cui verrà costruito il modello PK, e un set di convalida, da utilizzare per testare il modello prima dell'implementazione. Inizialmente, il modello pop-PH verrà creato utilizzando solo i dati di modellazione e convalidato utilizzando il set di convalida tramite grafici di bontà di adattamento, bootstrap e controlli di previsione visiva (VPC). Dopo la convalida del modello, l'intero set di dati verrà utilizzato per derivare il modello finale per un uso futuro.
3. integrazione dei modelli pop-PH nel servizio web WAPPS-HEMO. L'Information Technology Support Group di HIRU eseguirà un esteso beta test interno utilizzando dati fabbricati.
4. test sul campo del sito Web chiedendo ai centri che partecipano alla rete di ricerca di testare il sito Web con dati di pazienti fabbricati. Dopo la registrazione avvenuta con successo, i centri riceveranno questi dati e verrà loro chiesto di generare record per quei pazienti. Eseguiremo quindi stime Pop-PH, piloteremo il processo di segnalazione, raccoglieremo feedback sul processo di test e risolveremo eventuali problemi che si presentano. Inoltre, raccoglieremo i feedback dei focus group e modificheremo il servizio di conseguenza.

Risultati: Il progetto WAPPS-Hemo si tradurrà in:

1. un archivio di tutti i set di dati pubblicati e non pubblicati di punti concentrazione-tempo per una popolazione selezionata di pazienti con emofilia studiati dopo la somministrazione di concentrati di fattori. I dati pubblicati saranno riassunti in una revisione sistematica e inviati per la pubblicazione.
2. modelli pop-PH per i concentrati di fattori per i quali punto di concentrazione-tempo per la popolazione di pazienti con emofilia. Lo sviluppo del modello sarà descritto in un rapporto scientifico. La versione estesa sarà disponibile come parte della documentazione dello studio, mentre una versione sintetica sarà inviata per la pubblicazione.
3. disponibilità dell'applicazione web da utilizzare nella fase d) dello studio.
4. disponibilità dell'applicazione web prototipale da utilizzare nella successiva fase 2 del protocollo WAPPS-Hemo.

Cronologia dei partecipanti: ci vorranno 12 mesi per raccogliere i dati, costruire il modello e creare il servizio web prototipo.

Dimensione del campione: ci aspettiamo di essere in grado di derivare modelli per concentrati per i quali abbiamo 50 o più dati farmacocinetici individuali preesistenti. Ci aspettiamo di avere dati disponibili per 4 o più diversi concentrati di fattori.

Reclutamento: nessun paziente sarà reclutato per questa fase del programma generale WAPPS. Per ricavare il modello e impostare il sistema verranno utilizzati solo i dati già pubblicati oi dati in archivio. Tutti i ricercatori degli studi individuati tramite la ricerca bibliografica saranno contattati e invitati a fornire dati. Tutti i produttori di farmaci attivi nel campo dell'emofilia saranno invitati a fornire dati farmacocinetici in archivio.

Metodi di raccolta dei dati: i dati saranno raccolti dai ricercatori primari e dalle aziende che hanno accettato di fornire dati farmacocinetici originali sui concentrati di fattore VIII e fattore IX.

Sviluppo di siti Web Un cluster di server HP completamente resilienti (server Web Windows in configurazione di bilanciamento del carico di rete per l'hosting del sito, Microsoft SQL per il database e server Windows per il software NONMEM), situato in due edifici diversi, supporterà la piattaforma di sistema . Il sistema incorporerà anche dischi rigidi con mirroring completo e connessione Https ridondante. Il sito Web amministrativo e il database di backup saranno accessibili solo tramite una rete privata virtuale (VPN). Il sistema sarà disponibile 24 ore su 24, 7 giorni su 7, con un tempo di inattività < 0,01 del tempo di attività totale. Tutti gli URL relativi a WAPPS (.com, .org, .circa, ecc. sono stati bloccati immediatamente alla notifica del finanziamento del progetto - agosto 2013). Verranno acquisite tutte le licenze necessarie, inclusa una licenza per sito singolo per il software Icon NONMEM pop-PH. Il sito web, l'interfaccia di accesso al database, l'interfaccia back-end NONMEM saranno programmati in dot.net.

Il sistema sarà costruito pronto per trasferire informazioni in un formato compatibile con i linguaggi ipertestuali utilizzati per incorporare la conoscenza nelle cartelle cliniche elettroniche (ad esempio, sintassi Arden e framework SEBASTIAN, http://www.openclinical.org/gmmsummaries.html), a facilitare l'interfaccia potenziale con la cartella clinica elettronica, il database e i moduli di segnalazione dei casi di sperimentazione clinica in una fase successiva.

Gestione dei dati: i dati degli investigatori primari e delle aziende saranno archiviati su un server sicuro della McMaster University e solo il team di ricerca potrà accedervi. Poiché i dati forniti al gruppo di ricerca saranno già resi anonimi, non sarà necessaria un'ulteriore anonimizzazione. Nonostante in questa fase dello studio verranno utilizzati solo dati già esistenti provenienti da pubblicazioni precedenti e database di proprietà dell'azienda in archivio, forniamo una descrizione della gestione dei dati per la successiva fase dello studio (WAPPS fase 2, protocollo: The Implementazione, test utente e convalida dell'applicazione Web per il servizio Pop-PH - Hemophilia (WAPPS-HEMO)). Gli utenti potranno accedere e utilizzare il sistema solo dopo un moderato processo di registrazione. Il responsabile del centro di ricerca partner dovrà sottoporsi a un processo di registrazione e, dopo la convalida da parte del team McMaster, riceverà le credenziali per accedere al sito web. Successivamente potrà autorizzare altri utenti del suo centro ad accedere al sistema. Ogni singolo utente avrà credenziali di accesso univoche e sarà autorizzato a gestire i pazienti dal centro di appartenenza. Solo gli utenti autorizzati potranno creare e accedere alle cartelle dei pazienti e inserire le informazioni richieste per la valutazione PK. L'identificazione dei pazienti avverrà attraverso la combinazione di tre diverse chiavi, di cui almeno due dovranno essere fornite in caso di successivo accesso all'anagrafica. I tre identificatori saranno:

1. l'identificativo univoco WAPPS, generato dal sistema al momento della creazione della cartella del paziente
2. la data di nascita del paziente, nel formato "AAAA-MM-GG"
3. un identificatore locale del paziente. Per quanto riguarda c, ove consentito dal regolamento sulla privacy del centro locale, si consiglia di utilizzare una stringa composta da "LASTNAME,FIRSTNAME,LOCAL_CENTER_ID". Per i centri i cui regolamenti di riferimento non consentono l'utilizzo di tali informazioni, sarà accettata qualsiasi combinazione di codici alfanumerici. Sarà quindi responsabilità del centro locale rintracciare l'identificativo locale nella cartella del paziente.

Questi saranno forniti dall'utente creando un record per il paziente. Per il successivo riaccesso di qualsiasi utente dello stesso centro a una cartella specifica del paziente dal centro, il sistema visualizzerà un elenco del paziente registrato, utilizzando l'identificativo fornito (es. a) eb) obbligatoriamente, c) con le informazioni fornite dal centro. L'utente sarà quindi in grado di accedere a una cartella paziente specifica per l'operazione consentita (come descritto nel protocollo di studio per la fase 2).

Metodi statistici: il NONMEM 7 versione 1.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD) verrà utilizzato con un compilatore Intel Fortran (versione 12) per la modellazione pop-PH. Il programma statistico R (versione 2.15.0, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) verrà utilizzato per compilare i set NONMEM e generare le rappresentazioni grafiche dei modelli. Perl parla NONMEM (PsN, versione 3.5.3) e PsN e Xpose 4 verranno utilizzati, rispettivamente, per i test di bootstrap e di validazione VPC.

Per stimare i parametri pop-PH, utilizzeremo una stima condizionale del primo ordine con metodo di interazione (FOCEI). La funzione esponenziale verrà utilizzata per modellare la variabilità interindividuale (IIV) e l'inclusione dei termini IIV nei parametri farmacocinetici sarà testata in ordine sequenziale. L'addizione IIV con la riduzione del valore della funzione obiettivo (OFV) più significativa entrerà per prima nel modello. La variabilità inter-valutazione (IAV) sarà valutata anche con la farmacocinetica di base alla prima valutazione disponibile come valutazione 1 e ripetere il profilo farmacocinetico al successivo momento disponibile come valutazione 2. Eventuali errori residui trovati nei dati saranno modellati come errori additivi e proporzionali combinati .

Potenziali fattori demografici o clinici che influenzano potenzialmente la farmacocinetica (compreso il tipo di concentrati per il modello generale di base da utilizzare per i prodotti per i quali non saranno disponibili dati specifici del prodotto e le caratteristiche della tecnica di laboratorio utilizzata per misurare la concentrazione del livello di fattore plasmatico ) saranno sottoposti a screening utilizzando i grafici di IIV rispetto alle covariate. Per le covariate continue, verranno utilizzati grafici a dispersione di ETA (codice IIV utilizzato in NONMEM) rispetto alle covariate per determinare le relazioni funzionali. Questi grafici saranno sovrapposti con una linea LOESS più liscia non parametrica pesata localmente. Per le covariate categoriali, le potenziali differenze tra i gruppi saranno identificate utilizzando grafici a scatola e baffi. Qualsiasi possibile influenza di covariate continue dovrebbe essere suggerita da una chiara tendenza di pendenze positive o negative e coefficienti di correlazione in sospeso. L'influenza delle covariate categoriali sarà suggerita da cambiamenti pronunciati tra i valori medi di ciascun gruppo. Nella modellazione delle covariate, un'addizione in avanti completa (P

La selezione del modello sarà inoltre convalidata con grafici di bontà di adattamento, tra cui osservazione (OV) rispetto alla previsione della popolazione (PRED), OV rispetto alla previsione individuale (IPRED), residuo ponderato condizionale (CWRES) rispetto a TIME e grafici PRED. Verranno utilizzate anche altre diagnostiche, come precisione dei parametri, ETA e distribuzione e restringimento CWRES, per scegliere il modello pop-PH appropriato.

Monitoraggio dei dati: per la fase I del protocollo WAPPS, non è necessario pianificare un processo di monitoraggio dei dati. In effetti, tutti i dati saranno convalidati come parte della derivazione del modello e utilizzati come tali nel resto dello studio. I controlli di congruenza saranno eseguiti sui dati di input dell'utente e sulle stime PK nella successiva fase 2 dello studio e successivamente nell'uso routinario dell'interfaccia.

Danni: durante le fasi di sviluppo (a-c), non offriremo l'applicazione web oltre i confini dell'unità di ricerca in via di sviluppo. Il sito web sarà messo a disposizione dei centri della rete di ricerca durante la fase di sperimentazione d) (utilizzando solo dati fabbricati) e la successiva fase 2 del protocollo. Individueremo chiaramente l'uso prototipale e sperimentale del sistema sia negli Accordi di ricerca che nella pagina del sito web come "Strumento di ricerca non ancora pronto per la pratica clinica". Un chiaro disclaimer indicherà che "Qualsiasi utilizzo dei risultati delle stime pop-PH nella cura dei singoli pazienti non deve essere considerato parte del progetto in questa fase".