GRAFT研究：最初の心臓移植レシピエントにおける移植機能、拒絶反応および心臓同種移植血管障害の評価。

目的

1. 冠動脈同種血管障害 (CAV) の有無にかかわらず、心臓移植 (HTX) 患者における心筋灌流、冠動脈解剖学、縦心筋機能の関係を評価すること。
2. CAVの有無にかかわらずHTX患者における運動中の収縮期および拡張期能力の評価。
3. CAV診断のための非侵襲的方法の評価。
4. 急性期および移植後1年目のフォローアップ中(5回)の左心室(LV)および右心室(RV)機能を評価し、さらに移植片機能の高度な心エコー評価を心臓磁気共鳴画像法(CMRI)と比較する、右心カテーテル法、および陽電子放射断層撮影法 (PET)。
5. 最後に、標準的な 2D 心エコー検査と縦方向の心筋機能の分析を伴う高度な心エコー検査によって測定された心筋移植片機能に対する急性および反復拒絶の影響を評価します。

仮説

1. 高度心エコー検査による心筋縦変形計測と、心エコー検査やPETによる冠動脈流速予備力(CFVR)を組み合わせることで、CAVの発生時期や程度を非侵襲的に測定することができます。 この方法の組み合わせは、血管造影の前に CAV を検出でき、心筋移植片機能への影響に関する補足情報を提供します。 このセットアップは、標準的な心エコー検査や冠動脈造影 (CAG) よりも、心筋移植片機能と CAV の評価に適している可能性があります。 光コヒーレンストモグラフィー (OCT) は初期段階で CAV を検出でき、プラークの補足的な特性評価を提供します。
2. 最新の非侵襲的方法 (縦方向の変形、3D 心エコー検査、CMRI、および PET) は、RV および LV の心筋機能評価に使用でき、HTX 患者の標準的な心エコー検査よりも機能のより有効なマーカーを表します。
3. 運動中、CAV の患者は、心筋の縦方向の変形が損なわれ、LV および RV の充満圧が大幅に増加して充満が制限されます。
4. 心筋の縦方向の変形は、従来の駆出率 (EF) よりも急性拒絶反応のより良いマーカーです。 重度の急性拒絶反応のエピソードの後、移植片機能は改善しますが、拒絶反応が繰り返されると、LV EF が維持された状態で縦収縮機能が損なわれます。

背景当センターでのHTX後の平均生存期間は15.6年です。 合併症は依然として頻繁で深刻です。 術後 1 年間の主な死因は、移植片の失敗、拒絶反応、感染症です。 長期追跡調査では、主な死因はCAVと悪性腫瘍です。

CAV は、心外膜血管と冠微小血管系の両方が関与するびまん性同心内膜肥厚を特徴としています。 10 年後、患者の 50% 以上が CAV の血管造影の徴候を示します。

私たちの臨床的アプローチでは、HTX患者は、毎年のCAGおよびEFによるLV収縮機能の推定による標準的な心エコー検査で追跡されます。 CAV 病変が CAG によって明らかであっても、EF はしばしば正常範囲内にあり、LV EF は CAV の心筋機能障害を検出するための不適切なパラメータであることを示唆しています。 移植片機能障害の症状は、最初に重度の CAV で現れます。 研究によると、CAG は初期段階で CAV を見逃すことが多いことが示されています。 OCT は、優れた空間分解能を備えた新しい血管内イメージング モダリティです。 HTX患者を対象としたいくつかの小規模な断面研究で使用されており、CAVを検出するための有望なツールのようであり、プラークの補足的な特性評価を提供します.

さまざまな心疾患では、虚血と線維症が心内膜の縦方向の層に影響を与えることがよくあり、左心室と右心室の両方の異常な収縮機能を引き起こします。 組織ドップラーおよび歪み分析による縦方向の変形は、LV EF などの標準的な測定と比較して、HTX 患者の収縮機能のより良いマーカーであることが示されています。 縦方向の左室収縮機能は、心内膜灌流に依存しています。 CFVR は、心筋の代謝要求の増加による冠循環の拡張能力を表し、充血と安静時の血流の差によって表されます。 CFVR は、心筋梗塞における縦方向の変形の減少の程度と相関することが示されています。 カラードップラー心エコー検査および PET スキャンによる HTX 患者の CFVR 測定値は、CAV との有意な相関関係を示しています。

RV 障害は、HTX の初期の、潜在的に致命的な合併症です。 標準的な心エコー測定は、患者の全体的な RV 収縮性能と臨床状態を反映していないようです。 以前の研究では、HTX 後の RV 機能の障害が発見されましたが、RV 機能のほとんどの研究は、同時の右心カテーテル挿入または CMRI (ゴールデン スタンダード) による RV EF の評価では実行されませんでした。 全体として、RV の経時的な機能と変化は、最新の心エコー技術または CMRI による評価を使用して十分に研究されていません。

急性拒絶反応は、HTX 後の最初の 6 か月に最も頻繁に起こる炎症反応です。 3 分の 2 は、最初の 1 年以内に拒絶エピソードを経験します。

拒絶反応はしばしば無症候性であり、CAV の発症を含む予後不良と関連しています。 患者は定期的な生検（ゴールドスタンダード）で追跡されますが、これらは費用がかかり、時間がかかり、患者にとって不便です。 従来の心エコー検査の役割は、急性拒絶反応の診断に重要な役割をまだ見出していません。

研究の目的、デザイン、および方法 研究 1 のデザイン: 50 人の安定した HTX 患者からなる横断研究。 これらは、CAVがないか軽度のCAVの25人の患者と、中等度または重度のCAVの25人の患者で選択されます。 25 の一致したコントロール。

方法:

CAVの重症度は、次の方法で評価されます。

• OCTに付属のCAG。
• アデノシン誘発性充血を伴う心エコー検査によるCFVR測定。
• H215O-PETによるCFVR測定。

グラフト関数は次のように評価されます。

• 2Dおよび3D心エコー検査（縦変形および組織ドップラーを含む）
• 拡張期（および収縮期）ストレステスト：心エコー検査と右心カテーテル検査を同時に行う自転車運動。

心筋線維症マーカー、CRP、TNT、およびNT-proBNPの分析のために血液サンプルを採取します。

研究 2 のデザイン: 20 人の新たに移植された患者を対象とした 12 か月間の前向きコホート研究。

方法: 左室および右室の機能は、次の方法で測定する必要があります。

• 2D および 3D 心エコー検査 (縦方向の変形、組織ドップラー、CFVR、LV および RV EF を含む)、
• LV および RV EF、ひずみおよび質量の CMRI
• 右心カテーテル法
• RV 機能の評価におけるベースライン時および 3 か月後の H215O-PET
• 3 か月後および 12 か月後の冠動脈造影には、CAV 発生の初期徴候のために OCT が提供されます。

生検は、移植後ルーチンのプロトコルに従って実行されます。 心筋線維症マーカー、CRP、TNT、および NT-proBNP の分析用の血液サンプル。

研究３のデザイン：移植片機能、ＣＡＶおよび拒絶の間の相関関係の前向き検査。 急性拒絶反応の以前のエピソードの情報は遡及的に収集されます。 研究の目的は、すべての生きている HTX 患者です (約 200) 2011 年から 2013 年の期間。

方法: 高度な心エコー検査 (縦方向の変形と組織ドップラーを含む)、生検 (拒絶評価)、および CAG (CAV 評価)。

掲載予定：

研究 1-3 の肯定的な結果と否定的な結果が公開されます。 私たちは研究1-3をピアレビューの国際的な科学雑誌に掲載することを目指しています。 研究 3 は 2014 年に、研究 1 と 2 は 2016 年に発表される予定です。 MD、PhD の学生である Tor Skibsted Clemmensen が原稿を起草し、第一著者となります。

倫理的考慮事項 CFVR 測定と PET に使用されるアデノシンは、軽度の顔面紅潮、胸部不快感、呼吸困難を引き起こすことがよくあります。 ハーフタイムが 10 秒未満であるため、点滴中断後の症状は 1 分未満続きます。

右心カテーテル法は、HTX 後の標準プロトコルの一部です。 研究 1 の患者だけが、通常よりも多くのカテーテル挿入を受ける可能性があります。 経験豊富なオペレーターでは、合併症はまれです。

H215O-PET の放射線量は 2 ～ 2.5 mSv で、1 年間のバックグラウンド放射線とほぼ同じです。 研究1の患者は1回の検査を受け、研究2の患者は2回の検査を受けます。

この研究では追加のCAGは作成されていません。 OCT 検査は、合併症のリスクが 0.5% 未満であり、非常に安全であると考えられています。

研究者は、この研究から期待される利益が潜在的なリスクを上回っていると確信しており、インフォームドコンセントフォームに署名するまで研究関連の検査は行われません。

中央デンマークの地域科学倫理委員会は、研究を承認しました。