Studie GRAFT: Hodnocení funkce štěpu, rejekce a vaskulopatie srdečního aloštěpu u příjemců první transplantace srdce.

Objektivní

1. Posoudit vztah mezi perfuzí myokardu, koronární anatomií a funkcí podélného myokardu u pacientů po transplantaci srdce (HTX) s a bez vaskulopatie koronárního aloštěpu (CAV).
2. Hodnocení systolické a diastolické kapacity během zátěže u pacientů s HTX s CAV a bez CAV.
3. Hodnocení neinvazivních metod diagnostiky CAV.
4. Posoudit funkci levé komory (LK) a pravé komory (PK) v akutní fázi a během sledování (5krát) první rok po transplantaci a dále porovnat pokročilé echokardiografické hodnocení funkce štěpu se zobrazením srdeční magnetickou rezonancí (CMRI) katetrizace pravého srdce a pozitronová emisní tomografie (PET).
5. Nakonec zhodnotit dopad akutní a opakované rejekce na funkci štěpu myokardu měřenou standardní 2D echokardiografií a pokročilou echokardiografií s analýzou longitudinální funkce myokardu.

Hypotéza

1. Načasování rozvoje a stupeň CAV lze měřit neinvazivně kombinací měření podélné deformace myokardu pomocí pokročilé echokardiografie a koronární průtokové rezervy (CFVR) pomocí echokardiografie a PET. Tato kombinace metod dokáže detekovat CAV dříve, než je angiografická vizuální, a poskytuje doplňující informace o dopadu na funkci štěpu myokardu. Toto nastavení může být vhodnější pro hodnocení funkce štěpu myokardu a CAV než standardní echokardiografie a koronární angiografie (CAG). Optická koherentní tomografie (OCT) dokáže detekovat CAV v časných fázích a poskytuje doplňkovou charakterizaci plaku.
2. Moderní neinvazivní metody (longitudinální deformace, 3D echokardiografie, CMRI a PET) mohou být použity při hodnocení funkce myokardu PK a LK a představují validnější markery funkce než standardní echokardiografie u pacientů s HTX.
3. Během zátěže budou pacienti s CAV vykazovat zhoršenou podélnou deformaci myokardu a restriktivní plnění s významně rostoucími plnícími tlaky LK a PK.
4. Podélná deformace myokardu je lepším markerem akutní rejekce než konvenční ejekční frakce (EF). Po epizodě těžké akutní rejekce se funkce štěpu zlepší, ale případy opakovaných rejekcí povedou k poškození longitudinální systolické funkce se zachovanou EF LK.

Základní informace Průměrné přežití po HTX v našem centru je 15,6 let. Komplikace zůstávají časté a závažné. V prvním pooperačním roce jsou hlavními příčinami úmrtí selhání štěpu, rejekce a infekce. Při dlouhodobém sledování jsou hlavními příčinami úmrtí CAV a malignity.

CAV je charakterizována difuzním koncentrickým ztluštěním intimy zahrnujícím jak epikardiální cévy, tak koronární mikrovaskulární systém. Po 10 letech více než 50 % pacientů vykazuje angiografické známky CAV.

V našem klinickém přístupu jsou pacienti s HTX sledováni s každoroční CAG a standardní echokardiografií s odhadem systolické funkce LK pomocí EF. EF je často v normálním rozmezí, i když jsou léze CAV patrné pomocí CAG, což naznačuje, že EF LK je nevhodný parametr pro detekci zhoršené funkce myokardu u CAV. Příznaky dysfunkce štěpu se nejprve projeví závažným CAV. Studie ukázaly, že CAG často vynechává CAV v raných fázích. OCT je nová intravaskulární zobrazovací modalita s vynikajícím prostorovým rozlišením. Byl použit v několika malých průřezových studiích u pacientů s HTX a jeví se jako slibný nástroj pro detekci CAV a poskytuje doplňkovou charakterizaci plaku.

U různých srdečních onemocnění je dobře známo, že ischemie a fibróza často postihují endokardiální podélně orientované vrstvy, což vede k abnormální systolické funkci LK i RV. Podélná deformace tkáňovým Dopplerem a analýzou napětí se ukázala jako lepší markery systolické funkce u pacientů s HTX ve srovnání se standardními měřeními, jako je EF LK. Podélná systolická funkce LK je závislá na endokardiální perfuzi. CFVR představuje kapacitu koronárního oběhu dilatovat v důsledku zvýšených metabolických nároků myokardu a je vyjádřena rozdílem mezi hyperemickým a klidovým průtokem. Ukázalo se, že CFVR koreluje se stupněm snížené podélné deformace u infarktu myokardu. Měření CFVR u pacientů s HTX pomocí barevné dopplerovské echokardiografie a PET skenu prokázalo významnou korelaci s CAV.

Selhání RV je časnou, potenciálně smrtelnou komplikací HTX. Zdá se, že standardní echokardiografické měření neodráží celkový systolický výkon pravé komory a klinický stav pacienta. Předchozí studie zjistily zhoršenou funkci RV po HTX, ale většina studií funkce RV nebyla provedena se současnou katetrizací pravého srdce nebo hodnocením PK EF pomocí CMRI (zlatý standard). Celkově funkce a změny v průběhu času RV nebyly plně studovány pomocí moderních echokardiografických technik nebo hodnocení pomocí CMRI.

Akutní rejekce je zánětlivá reakce nejčastěji v prvních 6 měsících po HTX. Dvě třetiny zažijí epizody odmítnutí během prvního roku.

Odmítnutí jsou často asymptomatická a jsou spojena se špatným výsledkem, včetně rozvoje CAV. Pacienti jsou sledováni rutinními biopsiemi (zlatý standard), ale ty jsou drahé, časově náročné a pro pacienta nepohodlné. Role konvenční echokardiografie dosud nenašla významnou roli v diagnostice akutních rejekcí a dále není dobře popsán vliv opakovaných rejekcí na funkci štěpu.

Cíl studie, design a metody Studie 1 Design: Průřezová studie sestávající z 50 stabilních pacientů s HTX. Ty budou vybrány s 25 pacienty s žádnou nebo mírnou CAV a 25 pacienty se středně těžkou nebo těžkou CAV. 25 odpovídajících ovládacích prvků.

Metody:

Závažnost CAV bude hodnocena:

• CAG dodávaný s OCT.
• Měření CFVR pomocí echokardiografie s hyperémií vyvolanou adenosinem.
• Měření CFVR pomocí H215O-PET.

Funkce štěpu bude hodnocena:

• 2D a 3D echokardiografie (včetně podélné deformace a tkáňového Dopplera)
• Diastolický (a systolický) zátěžový test: Cvičení na kole se současnou echokardiografií a pravostrannou srdeční katetrizací.

Odebírají se vzorky krve pro analýzu markerů myokardiální fibrózy, CRP, TNT a NT-proBNP.

Design studie 2: Prospektivní kohortová studie s 20 nově transplantovanými pacienty po dobu 12 měsíců.

Metody: Funkce LV a RV se měří:

• 2D a 3D echokardiografie (včetně podélné deformace, tkáňového Dopplera, CFVR, LV a RV EF),
• CMRI pro LV a RV EF, napětí a hmotnost
• Katetrizace pravého srdce
• H215O-PET na začátku a po 3 měsících při hodnocení funkce RV
• Koronarografie po 3 a 12 měsících bude doplněna OCT pro časné známky rozvoje CAV.

Biopsie se po transplantaci provádějí podle rutinního protokolu. Vzorky krve pro analýzu markerů myokardiální fibrózy, CRP, TNT a NT-proBNP.

Studie 3 Design: Prospektivní vyšetření korelace mezi funkcí štěpu, CAV a rejekcí. Informace o dřívějších epizodách akutního odmítnutí se shromažďují retrospektivně. Cíle studie jsou všichni žijící pacienti s HTX (cca. 200) v období 2011-2013.

Metody: Pokročilá echokardiografie (včetně podélné deformace a tkáňového Dopplera), biopsie (hodnocení rejekce) a CAG (hodnocení CAV).

Publikační plán:

Pozitivní i negativní výsledek studie 1-3 bude zveřejněn. Naším cílem je publikovat studie 1-3 v mezinárodních vědeckých časopisech. Očekává se, že studie 3 bude zveřejněna v roce 2014 a studie 1 a 2 v roce 2016. MD, doktorand Tor Skibsted Clemmensen navrhne rukopisy a bude 1. autorem tohoto dokumentu.

Etické úvahy Adenosin, používaný pro měření CFVR a PET, často způsobuje mírné zarudnutí obličeje, nepohodlí na hrudi a dušnost. Po pozastavení infuze příznaky trvají méně než jednu minutu, protože poločas je pod 10 sekund.

Pravostranná srdeční katetrizace je součástí standardního protokolu po HTX. Pouze pacienti ve studii 1 mohou být podrobeni většímu počtu katetrizací než normálně. Komplikace jsou u zkušených operátorů vzácné.

Radiační dávka H215O-PET je 2-2,5 mSv, přibližně stejná jako roční radiace na pozadí. Pacienti ve studii 1 budou podrobeni jednomu vyšetření, pacienti ve studii 2 dvěma vyšetřením.

Ve studiích nejsou prováděny žádné další CAG. OCT vyšetření je považováno za velmi bezpečné s rizikem komplikací <0,5 %.

Vyšetřovatelé jsou přesvědčeni, že možná rizika jsou převážena očekávanými přínosy této studie a žádná vyšetření související se studií nebudou prováděna, dokud nebude podepsán formulář informovaného souhlasu.

Regionální vědecký etický výbor středního Dánska studie schválil.