GRAFT-undersøgelsen: Evaluering af graftfunktion, afstødning og kardial allograft vaskulopati hos første hjertetransplantationsmodtagere.

Objektiv

1. At vurdere sammenhængen mellem myokardieperfusion, koronar anatomi og longitudinel myokardiefunktion hos hjertetransplanterede (HTX) patienter med og uden koronar allograft vaskulopati (CAV).
2. Evaluering af systolisk og diastolisk kapacitet under træning hos HTX-patienter med og uden CAV.
3. Evaluering af ikke-invasive metoder til CAV-diagnose.
4. At vurdere venstre ventrikel (LV) og højre ventrikel (RV) funktion i den akutte fase og under opfølgning (5 gange) det første år efter transplantation og endvidere at sammenligne avanceret ekkokardiografisk evaluering af graftfunktion med hjertemagnetisk resonansbilleddannelse (CMRI) , højre hjertekateterisering og positronemissionstomografi (PET).
5. Endelig, at evaluere virkningen af ​​akut og gentagen afstødning på myokardietransplantatfunktion målt ved standard 2D ekkokardiografi og avanceret ekkokardiografi med analyse af longitudinel myokardiefunktion.

Hypotese

1. Timing af udvikling og graden af ​​CAV kan måles non-invasivt ved at kombinere myokardie longitudinelle deformationsmålinger ved avanceret ekkokardiografi og koronar flowhastighedsreserve (CFVR) ved ekkokardiografi og PET. Denne kombination af metoder kan detektere CAV, før det er angiografisk visuelt, og giver supplerende information om indvirkningen på myokardietransplantatets funktion. Denne opsætning kan være mere passende til evaluering af myokardietransplantatfunktionen og CAV end standardekkokardiografi og koronar angiografi (CAG). Optisk kohærenstomografi (OCT) kan påvise CAV i tidlige faser og giver supplerende karakterisering af plaque.
2. Moderne ikke-invasive metoder (langsgående deformation, 3D ekkokardiografi, CMRI og PET) kan bruges til vurdering af RV og LV myokardiefunktion og repræsenterer mere valide markører for funktionen end standard ekkokardiografi hos HTX patienter.
3. Under træning vil patienter med CAV vise nedsat longitudinel myokardiedeformation og restriktiv fyldning med signifikant stigende LV- og RV-fyldningstryk.
4. Myokardie langsgående deformation er en bedre markør for akutte afstødninger end konventionel ejektionsfraktion (EF). Efter en episode med alvorlig akut afstødning vil graftfunktionen forbedres, men tilfælde af gentagne afstødninger vil føre til nedsat longitudinel systolisk funktion med bevaret LV EF.

Baggrund Gennemsnitlig overlevelse efter HTX på vores center er 15,6 år. Komplikationer forbliver hyppige og alvorlige. I det første postoperative år er de vigtigste dødsårsager transplantatsvigt, afstødninger og infektion. Ved langtidsopfølgning er de vigtigste dødsårsager CAV og maligniteter.

CAV er karakteriseret ved diffus koncentrisk intima-fortykkelse, der involverer både epikardiekar og det koronare mikrovaskulære system. Efter 10 år viser mere end 50 % af patienterne angiografiske tegn på CAV.

I vores kliniske tilgang følges HTX-patienter med årlig CAG og standard ekkokardiografi med estimering af LV systolisk funktion ved EF. EF er ofte inden for normalområdet, selvom CAV-læsioner er tydelige af CAG, hvilket tyder på, at LV EF er en uhensigtsmæssig parameter til at påvise nedsat myokardiefunktion i CAV. Symptomer på graftdysfunktion viser sig først med alvorlig CAV. Undersøgelser har vist, at CAG ofte savner CAV i tidlige faser. OCT er en ny intravaskulær billeddannelsesmodalitet med fremragende rumlig opløsning. Det er blevet brugt i et par små tværsnitsstudier med HTX-patienter og virker som et lovende værktøj til at påvise CAV og giver supplerende karakterisering af plaque.

Ved forskellige hjertesygdomme er det velkendt, at iskæmi og fibrose ofte påvirker de endokardielle langsgående orienterede lag, hvilket fører til unormal systolisk funktion af både LV og RV. Longitudinel deformation ved vævs-doppler og stammeanalyse har vist sig at være bedre markører for systolisk funktion hos HTX-patienter sammenlignet med standardmålinger såsom LV EF. Den longitudinelle LV systoliske funktion er afhængig af endokardieperfusion. CFVR repræsenterer koronarcirkulationens kapacitet til at udvide sig på grund af øgede myokardiemetaboliske krav og udtrykkes ved forskellen mellem det hyperæmiske og hvilende flow. CFVR har vist sig at korrelere med graden af ​​nedsat longitudinel deformation ved myokardieinfarkt. CFVR-målinger hos HTX-patienter med farvedoppler-ekkokardiografi og PET-scanning har vist en signifikant korrelation til CAV.

RV-svigt er en tidlig, potentielt dødelig, komplikation til HTX. Standard ekkokardiografisk måling synes ikke at afspejle patientens overordnede RV systoliske ydeevne og kliniske status. Tidligere undersøgelser har fundet nedsat RV-funktion efter HTX, men de fleste undersøgelser af RV-funktion blev ikke udført med samtidig højre hjertekateterisering eller vurdering af RV EF ved CMRI (gylden standard). Generelt er funktionen og ændringen over tid af RV ikke blevet fuldt ud undersøgt ved hjælp af moderne ekkokardiografiske teknikker eller vurdering ved CMRI.

Akut afstødning er en inflammatorisk reaktion hyppigst i de første 6 måneder efter HTX. To tredjedele oplever afvisningsepisoder inden for det første år.

Afvisninger er ofte asymptomatiske og forbundet med dårligt resultat, herunder udvikling af CAV. Patienter følges med rutinebiopsier (guldstandard), men disse er dyre, tidskrævende og ubelejlige for patienten. Konventionel ekkokardiografis rolle har endnu ikke fundet en signifikant rolle i diagnostik af akutte afstødninger, og desuden er det ikke godt beskrevet, hvordan gentagne afstødninger påvirker graftfunktionen.

Studiemål, design og metoder Studie 1 Design: Et tværsnitsstudie bestående af 50 stabile HTX-patienter. Disse vil blive udvalgt med 25 patienter med ingen eller let CAV og 25 patienter med moderat eller svær CAV. 25 matchede kontroller.

Metoder:

Sværhedsgraden af ​​CAV vil blive evalueret af:

• CAG leveret med OCT.
• CFVR-måling ved ekkokardiografi med adenosin-induceret hyperæmi.
• CFVR-måling med H215O-PET.

Graftfunktionen vil blive evalueret af:

• 2D og 3D ekkokardiografi (inklusive langsgående deformation og vævsdoppler)
• Diastolisk (og systolisk) stresstest: Cykeløvelse med samtidig ekkokardiografi og højre hjertekateterisering.

Der tages blodprøver til analyse af myokardiefibrosemarkører, CRP, TNT og NT-proBNP.

Studie 2 Design: Et prospektivt kohortestudie med 20 nytransplanterede patienter over en periode på 12 måneder.

Metoder: LV- og RV-funktion skal måles ved:

• 2D og 3D ekkokardiografi (inklusive langsgående deformation, vævsdoppler, CFVR, LV og RV EF),
• CMRI for LV og RV EF, stamme og masse
• Højre hjertekateterisering
• H215O-PET ved baseline og efter 3 måneder i vurderingen af ​​RV funktion
• Koronar angiografi efter 3 og 12 måneder vil blive leveret med OCT for tidlige tegn på CAV-udvikling.

Biopsier udføres i henhold til rutineprotokol efter transplantation. Blodprøver til analyse af myokardiefibrosemarkører, CRP, TNT og NT-proBNP.

Studie 3 Design: Prospektiv undersøgelse af sammenhæng mellem graftfunktion, CAV og afstødning. Oplysninger om tidligere episoder med akut afstødning indsamles retrospektivt. Undersøgelsens mål er alle levende HTX-patienter (ca. 200) i perioden 2011-2013.

Metoder: Avanceret ekkokardiografi (herunder longitudinel deformation og vævsdoppler), biopsier (afstødningsevaluering) og CAG (CAV-evaluering).

Udgivelsesplan:

Positive såvel som negative resultater fra undersøgelse 1-3 vil blive offentliggjort. Vi sigter mod at publicere undersøgelse 1-3 i peer review internationale, videnskabelige tidsskrifter. Undersøgelse 3 forventes at blive offentliggjort i 2014 og undersøgelse 1 og 2 i 2016. MD, ph.d.-studerende Tor Skibsted Clemmensen udarbejder manuskripterne og er 1. forfatter heraf.

Etiske overvejelser Adenosin, der bruges til CFVR-måling og PET, forårsager ofte mild rødmen i ansigtet, ubehag i brystet og dyspnø. Efter suspenderet infusion varer symptomerne mindre end et minut, da halveringstiden er under 10 sekunder.

Højre hjertekateterisering er en del af standardprotokollen efter HTX. Kun patienter i undersøgelse 1 kan blive udsat for flere kateteriseringer end normalt. Komplikationer er sjældne hos erfarne operatører.

Stråledosis af H215O-PET er 2-2,5 mSv, omtrent det samme som et års baggrundsstråling. Patienter i undersøgelse 1 vil blive underkastet én undersøgelse, patienter i undersøgelse 2 to undersøgelser.

Der er ikke lavet yderligere CAG i undersøgelserne. OCT-undersøgelse anses for meget sikker med risiko for komplikationer <0,5 %.

Efterforskerne er overbevist om, at de mulige risici opvejes af de forventede fordele ved denne undersøgelse, og der vil ikke blive udført undersøgelsesrelaterede undersøgelser, før formularen til informeret samtykke er blevet underskrevet.

Regional Videnskabsetisk Komité Midtdanmark har godkendt undersøgelserne.