GRAFT-tutkimus: Siirteen toiminnan, hyljintäreaktion ja sydämen allograftin vaskulopatian arviointi ensimmäisen sydänsiirteen saajilla.

Tavoite

1. Arvioida sydänlihaksen perfuusion, sepelvaltimon anatomian ja pitkittäisen sydänlihaksen toiminnan välistä suhdetta sydämensiirtopotilailla (HTX), joilla on sepelvaltimosiirteen vaskulopatia (CAV) ja ilman sitä.
2. Systolisen ja diastolisen kapasiteetin arviointi harjoituksen aikana HTX-potilailla, joilla on CAV ja ilman.
3. Ei-invasiivisten menetelmien arviointi CAV-diagnoosissa.
4. Vasemman kammion (LV) ja oikean kammion (RV) toiminnan arvioiminen akuutissa vaiheessa ja seurannan aikana (5 kertaa) ensimmäisenä vuonna transplantaation jälkeen ja lisäksi vertailla siirteen toiminnan kehittynyttä kaikukardiografista arviointia sydämen magneettikuvaukseen (CMRI) , oikean sydämen katetrointi ja positroniemissiotomografia (PET).
5. Lopuksi arvioida akuutin ja toistuvan hyljintäreaktion vaikutusta sydänlihassiirteen toimintaan mitattuna tavanomaisella 2D-kaikukardiografialla ja kehittyneellä kaikukardiografialla sekä pitkittäisen sydänlihaksen toiminnan analyysillä.

Hypoteesi

1. Kehityksen ajoitus ja CAV:n astetta voidaan mitata ei-invasiivisesti yhdistämällä sydänlihaksen pitkittäisen muodonmuutoksen mittaus kehittyneellä echokardiografialla ja sepelvaltimon virtausnopeusreservi (CFVR) kaikukardiografialla ja PET:llä. Tällä menetelmien yhdistelmällä voidaan havaita CAV ennen kuin se on angiografinen visuaalinen ja antaa lisätietoa vaikutuksesta sydänlihassiirteen toimintaan. Tämä järjestely saattaa olla sopivampi sydänlihassiirteen toiminnan ja CAV:n arvioinnissa kuin tavallinen kaiku- ja sepelvaltimoangiografia (CAG). Optinen koherenssitomografia (OCT) voi havaita CAV:n varhaisessa vaiheessa ja antaa täydentävän plakin karakterisoinnin.
2. Nykyaikaisia ​​ei-invasiivisia menetelmiä (pitkittäinen muodonmuutos, 3D-kaikukardiografia, CMRI ja PET) voidaan käyttää RV- ja LV-sydänlihaksen toiminnan arvioinnissa, ja ne edustavat pätevämpiä toiminnan markkereita kuin tavallinen kaikukardiografia HTX-potilailla.
3. Harjoituksen aikana CAV-potilailla ilmenee sydänlihaksen pitkittäisen muodonmuutoksen heikkenemistä ja rajoittavaa täyttymistä, jolloin LV- ja RV-täyttöpaineet kasvavat merkittävästi.
4. Sydänlihaksen pituussuuntainen muodonmuutos on parempi akuuttien hylkimisreaktioiden merkki kuin tavanomainen ejektiofraktio (EF). Vaikean akuutin hylkimisreaktion jälkeen siirteen toiminta paranee, mutta toistuvat hylkimisreaktiot johtavat pitkittäisen systolisen toiminnan heikkenemiseen, kun LV EF on säilynyt.

Tausta Keskimääräinen eloonjäämisaika HTX:n jälkeen keskuksessamme on 15,6 vuotta. Komplikaatiot ovat edelleen yleisiä ja vakavia. Ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä vuonna tärkeimmät kuolinsyyt ovat siirteen vajaatoiminta, hylkimisreaktiot ja infektio. Pitkän aikavälin seurannassa tärkeimmät kuolinsyyt ovat CAV ja pahanlaatuiset kasvaimet.

CAV:lle on ominaista diffuusi samankeskinen sisäkalvon paksuuntuminen, joka koskee sekä epikardiaalisia verisuonia että sepelvaltimon mikroverisuonijärjestelmää. 10 vuoden kuluttua yli 50 % potilaista osoittaa angiografisia CAV-merkkejä.

Kliinisessä lähestymistavassamme HTX-potilaita seurataan vuosittaisella CAG:lla ja vakiokaikukardiografialla LV:n systolisen toiminnan arvioinnilla EF:llä. EF on usein normaalialueella, vaikka CAV-leesiot ovat ilmeisiä CAG:n perusteella, mikä viittaa siihen, että LV EF on sopimaton parametri sydänlihaksen heikentyneen toiminnan havaitsemiseksi CAV:ssa. Siirteen toimintahäiriön oireet ilmenevät ensin vakavasta CAV:sta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että CAG jää usein huomaamatta CAV:sta varhaisessa vaiheessa. OCT on uusi intravaskulaarinen kuvantamismenetelmä, jolla on erinomainen avaruudellinen resoluutio. Sitä on käytetty muutamassa pienessä poikkileikkaustutkimuksessa HTX-potilailla, ja se näyttää lupaavalta työkalulta CAV:n havaitsemiseen ja antaa täydentävän plakin karakterisoinnin.

Useissa sydänsairauksissa on hyvin tunnettua, että iskemia ja fibroosi vaikuttavat usein endokardiaalisiin pitkittäissuuntaisiin kerroksiin, mikä johtaa sekä LV:n että RV:n epänormaaliin systoliseen toimintaan. Pitkittäinen muodonmuutos kudosdopplerilla ja venymäanalyysillä on osoittanut olevan parempia merkkiaineita systoliselle toiminnalle HTX-potilailla verrattuna standardimittauksiin, kuten LV EF. Pitkittäinen LV systolinen toiminta on riippuvainen endokardiaalista perfuusiota. CFVR edustaa sepelvaltimoverenkierron kykyä laajentua sydänlihaksen lisääntyneiden aineenvaihduntatarpeiden vuoksi, ja se ilmaistaan ​​hyperemia- ja lepovirtauksen välisenä erona. CFVR:n on osoitettu korreloivan sydäninfarktin pitkittäisen muodonmuutoksen vähentymisen asteen kanssa. CFVR-mittaukset HTX-potilailla väri-Doppler-kaikukardiografialla ja PET-skannauksella ovat osoittaneet merkittävän korrelaation CAV:n kanssa.

RV-vika on HTX:n varhainen, mahdollisesti kuolemaan johtava komplikaatio. Tavallinen kaikukardiografinen mittaus ei näytä heijastavan potilaan yleistä RV-systolista suorituskykyä ja kliinistä tilaa. Aiemmissa tutkimuksissa on havaittu RV-toiminnan heikkenemistä HTX:n jälkeen, mutta useimpia RV-toiminnan tutkimuksia ei suoritettu samanaikaisesti oikean sydämen katetroinnilla tai RV EF:n arvioimalla CMRI:llä (kultainen standardi). Kaiken kaikkiaan RV:n toimintaa ja muutosta ajan myötä ei ole täysin tutkittu käyttämällä nykyaikaisia ​​kaikukardiografisia tekniikoita tai CMRI-arviointia.

Akuutti hylkimisreaktio on tulehdusreaktio useimmiten ensimmäisten 6 kuukauden aikana HTX:n jälkeen. Kaksi kolmasosaa kokee hylkäämisjaksoja ensimmäisen vuoden aikana.

Hylkäämiset ovat usein oireettomia ja niihin liittyy huono lopputulos, mukaan lukien CAV:n kehittyminen. Potilaita seurataan rutiinibiopsioilla (kultainen standardi), mutta ne ovat kalliita, aikaa vieviä ja potilaalle hankalia. Perinteisen kaikukardiografian roolia ei ole vielä löydetty merkittävää roolia akuuttien hyljintäreaktioiden diagnostiikassa, ja toistuvien hylkimisreaktioiden vaikutusta siirteen toimintaan ei ole kuvattu hyvin.

Tutkimuksen tavoite, suunnittelu ja menetelmät Tutkimus 1 Suunnittelu: Poikkileikkaustutkimus, joka käsitti 50 stabiilia HTX-potilasta. Näihin valitaan 25 potilasta, joilla ei ole tai on lievä CAV, ja 25 potilasta, joilla on kohtalainen tai vaikea CAV. 25 vastaavaa säädintä.

Menetelmät:

CAV:n vakavuus arvioidaan:

• CAG toimitetaan OCT:n mukana.
• CFVR-mittaus kaikukardiografialla adenosiinin aiheuttamalla hyperemialla.
• CFVR-mittaus H215O-PET:llä.

Siirteen toiminnan arvioivat:

• 2D ja 3D kaikukardiografia (mukaan lukien pituussuuntainen muodonmuutos ja kudosdoppler)
• Diastolinen (ja systolinen) rasitustesti: Pyöräilyharjoittelu, jossa on samanaikaisesti kaikukardiografia ja oikean sydämen katetrointi.

Verinäytteitä otetaan sydänlihasfibroosimarkkerien, CRP:n, TNT:n ja NT-proBNP:n analysoimiseksi.

Tutkimuksen 2 suunnittelu: Prospektiivinen kohorttitutkimus, jossa oli 20 äskettäin siirrettyä potilasta 12 kuukauden aikana.

Menetelmät: LV- ja RV-funktiot mitataan seuraavilla tavoilla:

• 2D- ja 3D-kaikukardiografia (mukaan lukien pituussuuntainen muodonmuutos, kudosdoppler, CFVR, LV ja RV EF),
• CMRI LV:lle ja RV EF:lle, venymä ja massa
• Oikean sydämen katetrointi
• H215O-PET lähtötilanteessa ja 3 kuukauden kuluttua RV-toiminnan arvioinnissa
• Sepelvaltimon angiografia 3 ja 12 kuukauden jälkeen toimitetaan OCT:llä CAV-kehityksen varhaisten merkkien varalta.

Biopsiat suoritetaan rutiiniprotokollan mukaisesti transplantaation jälkeen. Verinäytteet sydänlihasfibroosimarkkerien, CRP:n, TNT:n ja NT-proBNP:n analysoimiseksi.

Tutkimus 3 Suunnittelu: Prospektiivinen tutkimus siirteen toiminnan, CAV:n ja hylkimisen välisestä korrelaatiosta. Tietoa aiemmista akuutin hyljintäjakson jaksoista kerätään takautuvasti. Tutkimustavoitteet ovat kaikki elävät HTX-potilaat (n. 200) vuosina 2011-2013.

Menetelmät: Edistynyt kaikukardiografia (mukaan lukien pituussuuntainen muodonmuutos ja kudosdoppler), biopsiat (hyljintäarviointi) ja CAG (CAV-arviointi).

Julkaisusuunnitelma:

Tutkimuksen 1-3 positiivinen ja negatiivinen tulos julkaistaan. Pyrimme julkaisemaan tutkimuksen 1-3 kansainvälisissä, tieteellisissä julkaisuissa. Tutkimus 3 julkaistaan ​​vuonna 2014 ja tutkimus 1 ja 2 vuonna 2016. MD, tohtoriopiskelija Tor Skibsted Clemmensen laatii käsikirjoitukset ja on niiden ensimmäinen kirjoittaja.

Eettiset näkökohdat Adenosiini, jota käytetään CFVR-mittauksiin ja PET:iin, aiheuttaa usein lievää kasvojen punoitusta, epämukavuutta rinnassa ja hengenahdistusta. Keskeytyneen infuusion jälkeen oireet kestävät alle minuutin, koska puoliintumisaika on alle 10 sekuntia.

Oikean sydämen katetrointi on osa standardiprotokollaa HTX:n jälkeen. Vain tutkimuksessa 1 oleville potilaille saatetaan tehdä normaalia enemmän katetroja. Komplikaatiot ovat harvinaisia ​​kokeneille käyttäjille.

H215O-PET:n säteilyannos on 2-2,5 mSv, joka on suunnilleen yhtä suuri kuin vuoden taustasäteily. Tutkimuksen 1 potilaille tehdään yksi tutkimus, tutkimuksen 2 potilaille kaksi tutkimusta.

Mitään ylimääräistä CAG:tä ei tutkimuksissa tehdä. OCT-tutkimusta pidetään erittäin turvallisena ja komplikaatioriski on alle 0,5 %.

Tutkijat ovat vakuuttuneita siitä, että mahdolliset riskit ovat suuremmat kuin tämän tutkimuksen odotetut hyödyt, eikä tutkimukseen liittyviä tutkimuksia tehdä ennen kuin suostumuslomake on allekirjoitettu.

Keski-Tanskan alueellinen tieteellinen eettinen komitea on hyväksynyt tutkimukset.