El estudio GRAFT: evaluación de la función del injerto, el rechazo y la vasculopatía del aloinjerto cardíaco en los primeros receptores de trasplante de corazón.

Objetivo

1. Evaluar la relación entre la perfusión miocárdica, la anatomía coronaria y la función miocárdica longitudinal en pacientes trasplantados de corazón (HTX) con y sin vasculopatía del injerto coronario (CAV).
2. Evaluación de la capacidad sistólica y diastólica durante el ejercicio en pacientes HTX con y sin CAV.
3. Evaluación de métodos no invasivos para el diagnóstico de CAV.
4. Evaluar la función del ventrículo izquierdo (VI) y del ventrículo derecho (VD) en la fase aguda y durante el seguimiento (5 veces) el primer año después del trasplante y, además, comparar la evaluación ecocardiográfica avanzada de la función del injerto con la resonancia magnética cardíaca (RMC). , cateterismo cardíaco derecho y tomografía por emisión de positrones (PET).
5. Finalmente, evaluar el impacto del rechazo agudo y repetitivo en la función del injerto de miocardio medido por ecocardiografía estándar 2D y ecocardiografía avanzada con análisis de la función miocárdica longitudinal.

Hipótesis

1. El tiempo de desarrollo y el grado de CAV se pueden medir de forma no invasiva combinando la medición de la deformación longitudinal del miocardio mediante ecocardiografía avanzada y la reserva de velocidad del flujo coronario (CFVR) mediante ecocardiografía y PET. Esta combinación de métodos puede detectar CAV antes de que sea angiográfico visual y brinda información adicional sobre el impacto en la función del injerto de miocardio. Esta configuración podría ser más apropiada en la evaluación de la función del injerto de miocardio y CAV que la ecocardiografía estándar y la angiografía coronaria (CAG). La tomografía de coherencia óptica (OCT) puede detectar CAV en fases tempranas y proporciona una caracterización complementaria de la placa.
2. Los métodos no invasivos modernos (deformación longitudinal, ecocardiografía 3D, RMRC y PET) se pueden utilizar en la evaluación de la función miocárdica del VD y el VI y representan marcadores más válidos de la función que la ecocardiografía estándar en pacientes con HTX.
3. Durante el ejercicio, los pacientes con CAV mostrarán una deformación miocárdica longitudinal alterada y un llenado restrictivo con un aumento significativo de las presiones de llenado del VI y el VD.
4. La deformación longitudinal del miocardio es un mejor marcador de rechazos agudos que la fracción de eyección (FE) convencional. Después de un episodio de rechazo agudo severo, la función del injerto mejorará, pero los casos de rechazos repetitivos conducirán a un deterioro de la función sistólica longitudinal con FE del VI conservada.

Antecedentes La supervivencia media tras el TxH en nuestro centro es de 15,6 años. Las complicaciones siguen siendo frecuentes y graves. En el primer año postoperatorio las principales causas de muerte son el fracaso del injerto, los rechazos y la infección. En el seguimiento a largo plazo, las principales causas de muerte son CAV y neoplasias malignas.

La CAV se caracteriza por un engrosamiento difuso concéntrico de la íntima que afecta tanto a los vasos epicárdicos como al sistema microvascular coronario. Después de 10 años, más del 50% de los pacientes muestran signos angiográficos de CAV.

En nuestro enfoque clínico, los pacientes con HTX son seguidos con CAG anual y ecocardiografía estándar con estimación de la función sistólica del VI por FE. La FE a menudo está dentro del rango normal, aunque las lesiones de la CAV son evidentes por CAG, lo que sugiere que la FE del VI es un parámetro inapropiado para detectar una función miocárdica alterada en la CAV. Los síntomas de disfunción del injerto se presentan primero con CAV grave. Los estudios han demostrado que CAG a menudo pasa por alto CAV en las primeras fases. La OCT es una nueva modalidad de imagen intravascular con una excelente resolución espacial. Se ha utilizado en algunos estudios transversales pequeños con pacientes con HTX y parece una herramienta prometedora para detectar CAV y proporciona una caracterización complementaria de la placa.

En diversas enfermedades cardíacas es bien sabido que la isquemia y la fibrosis afectan a menudo a las capas orientadas longitudinalmente del endocardio, lo que conduce a una función sistólica anormal tanto del LV como del RV. La deformación longitudinal por Doppler tisular y el análisis de tensión han demostrado ser mejores marcadores de la función sistólica en pacientes con HTX en comparación con las mediciones estándar, como la fracción de eyección del VI. La función sistólica longitudinal del VI depende de la perfusión endocárdica. La CFVR representa la capacidad de dilatación de la circulación coronaria, debido al aumento de las demandas metabólicas del miocardio y se expresa por la diferencia entre el flujo hiperémico y el de reposo. Se ha demostrado que la CFVR se correlaciona con el grado de disminución de la deformación longitudinal en el infarto de miocardio. Las mediciones de CFVR en pacientes HTX con ecocardiografía Doppler color y exploración PET han mostrado una correlación significativa con CAV.

La falla del VD es una complicación temprana y potencialmente fatal de la HTX. La medición ecocardiográfica estándar no parece reflejar el rendimiento sistólico general del VD ni el estado clínico del paciente. Estudios previos han encontrado deterioro de la función del VD después de la HTX, pero la mayoría de los estudios de la función del VD no se realizaron con cateterismo cardíaco derecho simultáneo o evaluación de la FE del VD mediante RMRC (estándar de oro). En general, la función y el cambio a lo largo del tiempo del VD no se han estudiado completamente utilizando técnicas ecocardiográficas modernas o evaluación por RMRC.

El rechazo agudo es una respuesta inflamatoria más frecuente en los primeros 6 meses tras el TxH. Dos tercios experimentan episodios de rechazo dentro del primer año.

Los rechazos a menudo son asintomáticos y se asocian con malos resultados, incluido el desarrollo de CAV. Los pacientes son seguidos con biopsias de rutina (estándar de oro), pero estas son costosas, requieren mucho tiempo y son inconvenientes para el paciente. El papel de la ecocardiografía convencional aún no ha encontrado un papel significativo en el diagnóstico de los rechazos agudos y, además, no está bien descrito cómo influyen los rechazos repetidos en la función del injerto.

Estudio objetivo, diseño y métodos Estudio 1 Diseño: Un estudio transversal que consta de 50 pacientes HTX estables. Estos serán seleccionados con 25 pacientes sin CAV o CAV leve y 25 pacientes con CAV moderada o severa. 25 controles emparejados.

Métodos:

La severidad de CAV será evaluada por:

• CAG suministrado con OCT.
• Medición de CFVR por ecocardiografía con hiperemia inducida por adenosina.
• Medición CFVR con H215O-PET.

La función del injerto será evaluada por:

• Ecocardiografía 2D y 3D (incluyendo deformación longitudinal y Doppler tisular)
• Prueba de esfuerzo diastólica (y sistólica): Ejercicio en bicicleta con ecocardiografía y cateterismo cardíaco derecho simultáneamente.

Se toman muestras de sangre para análisis de marcadores de fibrosis miocárdica, CRP, TNT y NT-proBNP.

Diseño del estudio 2: un estudio de cohorte prospectivo con 20 pacientes recién trasplantados durante un período de 12 meses.

Métodos: La función VI y VD se medirá mediante:

• Ecocardiografía 2D y 3D (incluyendo deformación longitudinal, Doppler tisular, CFVR, LV y RV EF),
• CMRI para LV y RV EF, tensión y masa
• Cateterismo cardíaco derecho
• H215O-PET al inicio y después de 3 meses en la evaluación de la función del VD
• La angiografía coronaria después de 3 y 12 meses se suministrará con OCT para detectar signos tempranos de desarrollo de CAV.

Las biopsias se realizan de acuerdo con el protocolo de rutina después del trasplante. Muestras de sangre para análisis de marcadores de fibrosis miocárdica, PCR, TNT y NT-proBNP.

Estudio 3 Diseño: Examen prospectivo de la correlación entre la función del injerto, CAV y rechazo. La información de episodios anteriores de rechazo agudo se recopila retrospectivamente. Los objetivos del estudio son todos los pacientes vivos con HTX (aprox. 200) en el período 2011-2013.

Métodos: Ecocardiografía avanzada (incluyendo deformación longitudinal y Doppler tisular), biopsias (evaluación de rechazo) y CAG (evaluación CAV).

Plan de publicación:

Se publicarán los resultados positivos y negativos del estudio 1-3. Nuestro objetivo es publicar el estudio 1-3 en revistas científicas internacionales revisadas por pares. Se espera que el estudio 3 se publique en 2014 y los estudios 1 y 2 en 2016. MD, el estudiante de doctorado Tor Skibsted Clemmensen redactará los manuscritos y será el primer autor del mismo.

Consideraciones éticas La adenosina, utilizada para la medición de CFVR y PET, a menudo causa enrojecimiento facial leve, molestias en el pecho y disnea. Después de la infusión suspendida, los síntomas duran menos de un minuto, ya que la mitad del tiempo es inferior a 10 segundos.

El cateterismo cardíaco derecho forma parte del protocolo estándar tras el HTX. Solo los pacientes del estudio 1 podrían someterse a más cateterismos de lo normal. Las complicaciones son raras con operadores experimentados.

La dosis de radiación de H215O-PET es de 2-2,5 mSv, aproximadamente la misma que la radiación de fondo de un año. Los pacientes del estudio 1 se someterán a un examen, los pacientes del estudio 2 a dos exámenes.

No se realizan CAG adicionales en los estudios. El examen OCT se considera muy seguro con un riesgo de complicación <0,5%.

Los investigadores están convencidos de que los posibles riesgos son superados por los beneficios esperados de este estudio y no se realizarán exámenes relacionados con el estudio hasta que se haya firmado el formulario de consentimiento informado.

El Comité Ético Científico Regional de Dinamarca Central ha aprobado los estudios.