Die GRAFT-Studie: Bewertung der Transplantatfunktion, Abstoßung und kardialen Allotransplantat-Vaskulopathie bei Empfängern der ersten Herztransplantation.

Zielsetzung

1. Es sollte die Beziehung zwischen myokardialer Perfusion, koronarer Anatomie und longitudinaler myokardialer Funktion bei herztransplantierten (HTX) Patienten mit und ohne koronare Allograft-Vaskulopathie (CAV) beurteilt werden.
2. Bewertung der systolischen und diastolischen Kapazität während des Trainings bei HTX-Patienten mit und ohne CAV.
3. Bewertung nicht-invasiver Methoden zur CAV-Diagnose.
4. Zur Beurteilung der linksventrikulären (LV) und rechtsventrikulären (RV) Funktion in der Akutphase und während der Nachsorge (5 Mal) im ersten Jahr nach der Transplantation und darüber hinaus zum Vergleich der fortgeschrittenen echokardiographischen Beurteilung der Transplantatfunktion mit der kardialen Magnetresonanztomographie (CMRI) , Rechtsherzkatheter und Positronen-Emissions-Tomographie (PET).
5. Abschließend Bewertung der Auswirkungen einer akuten und wiederholten Abstoßung auf die Myokardtransplantatfunktion, gemessen durch Standard-2D-Echokardiographie und fortgeschrittene Echokardiographie mit Analyse der Längsmyokardfunktion.

Hypothese

1. Der Zeitpunkt der Entwicklung und der Grad der CAV können nicht-invasiv gemessen werden, indem die Messung der Längsverformung des Myokards durch fortgeschrittene Echokardiographie und die koronare Flussgeschwindigkeitsreserve (CFVR) durch Echokardiographie und PET kombiniert werden. Diese Kombination von Methoden kann CAV erkennen, bevor es angiographisch sichtbar ist, und liefert zusätzliche Informationen über die Auswirkung auf die Myokardtransplantatfunktion. Dieses Setup könnte für die Beurteilung der myokardialen Transplantatfunktion und der CAV geeigneter sein als die Standard-Echokardiographie und Koronarangiographie (CAG). Die optische Kohärenztomographie (OCT) kann CAV in frühen Phasen erkennen und die Plaque ergänzend charakterisieren.
2. Moderne nicht-invasive Methoden (Längsverformung, 3D-Echokardiographie, CMRI und PET) können zur Beurteilung der RV- und LV-Myokardfunktion verwendet werden und stellen bei HTX-Patienten aussagekräftigere Marker der Funktion dar als die Standard-Echokardiographie.
3. Während des Trainings zeigen Patienten mit CAV eine beeinträchtigte Myokard-Längsverformung und restriktive Füllung mit signifikant steigenden LV- und RV-Fülldrücken.
4. Die Längsverformung des Myokards ist ein besserer Marker für akute Abstoßungen als die konventionelle Ejektionsfraktion (EF). Nach einer Episode schwerer akuter Abstoßung verbessert sich die Transplantatfunktion, aber wiederholte Abstoßungsvorgänge führen zu einer Beeinträchtigung der longitudinalen systolischen Funktion mit erhaltener LV EF.

Hintergrund Das mittlere Überleben nach HTX in unserem Zentrum beträgt 15,6 Jahre. Komplikationen bleiben häufig und schwerwiegend. Im ersten postoperativen Jahr sind Transplantatversagen, Abstoßungsreaktionen und Infektionen die Haupttodesursachen. Bei der Langzeitnachsorge sind CAV und Malignome die Haupttodesursachen.

CAV ist durch eine diffuse konzentrische Intima-Verdickung gekennzeichnet, die sowohl epikardiale Gefäße als auch das koronare mikrovaskuläre System betrifft. Nach 10 Jahren zeigen mehr als 50 % der Patienten angiographische Anzeichen von CAV.

In unserem klinischen Ansatz werden HTX-Patienten mit jährlicher CAG und Standard-Echokardiographie mit Schätzung der systolischen LV-Funktion durch EF nachbeobachtet. EF liegt häufig im normalen Bereich, obwohl CAV-Läsionen durch CAG offensichtlich sind, was darauf hindeutet, dass LV EF ein ungeeigneter Parameter zum Nachweis einer eingeschränkten Myokardfunktion bei CAV ist. Symptome einer Transplantatdysfunktion treten zuerst bei schwerer CAV auf. Studien haben gezeigt, dass CAG CAV in frühen Phasen oft verfehlt. OCT ist ein neuartiges intravaskuläres Bildgebungsverfahren mit ausgezeichneter räumlicher Auflösung. Es wurde in einigen kleinen Querschnittsstudien mit HTX-Patienten verwendet und scheint ein vielversprechendes Instrument zum Nachweis von CAV zu sein und liefert eine ergänzende Charakterisierung der Plaque.

Es ist allgemein bekannt, dass Ischämie und Fibrose bei verschiedenen Herzerkrankungen häufig die endokardialen, in Längsrichtung orientierten Schichten betreffen, was zu einer abnormalen systolischen Funktion sowohl des LV als auch des RV führt. Die Längsverformung durch Gewebedoppler und Dehnungsanalyse hat sich als bessere Marker für die systolische Funktion bei HTX-Patienten im Vergleich zu Standardmessungen wie LV EF erwiesen. Die longitudinale LV-systolische Funktion ist von der endokardialen Perfusion abhängig. CFVR stellt die Kapazität des Koronarkreislaufs dar, sich aufgrund erhöhter myokardialer Stoffwechselanforderungen zu erweitern, und wird durch die Differenz zwischen dem hyperämischen und dem Ruhefluss ausgedrückt. Es wurde gezeigt, dass CFVR mit dem Grad der verringerten Längsverformung beim Myokardinfarkt korreliert. CFVR-Messungen bei HTX-Patienten mit Farbdoppler-Echokardiographie und PET-Scan haben eine signifikante Korrelation zu CAV gezeigt.

RV-Versagen ist eine frühe, möglicherweise tödliche Komplikation von HTX. Die standardmäßige echokardiographische Messung scheint nicht die gesamte systolische RV-Leistung und den klinischen Zustand des Patienten widerzuspiegeln. Frühere Studien haben eine eingeschränkte RV-Funktion nach HTX festgestellt, aber die meisten Studien zur RV-Funktion wurden nicht mit gleichzeitiger Rechtsherzkatheterisierung oder Bewertung der RV-EF durch CMRI (Goldstandard) durchgeführt. Insgesamt wurden die Funktion und die zeitliche Veränderung des RV mit modernen echokardiographischen Techniken oder der Beurteilung durch CMRI nicht vollständig untersucht.

Akute Abstoßung ist eine entzündliche Reaktion, die am häufigsten in den ersten 6 Monaten nach HTX auftritt. Zwei Drittel erleben innerhalb des ersten Jahres Ablehnungsepisoden.

Abstoßungen sind oft asymptomatisch und mit einem schlechten Ergebnis verbunden, einschließlich der Entwicklung von CAV. Die Patienten werden mit routinemäßigen Biopsien (Goldstandard) nachuntersucht, aber diese sind teuer, zeitaufwändig und unbequem für den Patienten. Die Rolle der konventionellen Echokardiographie hat noch keine bedeutende Rolle in der Diagnostik akuter Abstoßungen gefunden, und darüber hinaus ist der Einfluss wiederholter Abstoßungen auf die Transplantatfunktion nicht gut beschrieben.

Studienziel, Design und Methoden Studie 1 Design: Eine Querschnittsstudie bestehend aus 50 stabilen HTX-Patienten. Diese werden mit 25 Patienten ohne oder leichter CAV und 25 Patienten mit mittelschwerer oder schwerer CAV ausgewählt. 25 abgestimmte Kontrollen.

Methoden:

Der Schweregrad von CAV wird bewertet durch:

• CAG wird mit OCT geliefert.
• CFVR-Messung durch Echokardiographie mit Adenosin-induzierter Hyperämie.
• CFVR-Messung mit H215O-PET.

Graft-Funktion wird ausgewertet durch:

• 2D- und 3D-Echokardiographie (inkl. Längsverformung und Gewebedoppler)
• Diastolischer (und systolischer) Belastungstest: Fahrradtraining mit gleichzeitiger Echokardiographie und Rechtsherzkatheteruntersuchung.

Blutproben werden zur Analyse der Myokardfibrose-Marker CRP, TNT und NT-proBNP entnommen.

Studiendesign 2: Eine prospektive Kohortenstudie mit 20 neu transplantierten Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten.

Methoden: Die LV- und RV-Funktion wird gemessen durch:

• 2D- und 3D-Echokardiographie (einschließlich Längsverformung, Gewebedoppler, CFVR, LV und RV EF),
• CMRI für LV und RV EF, Dehnung und Masse
• Rechtsherzkatheter
• H215O-PET zu Studienbeginn und nach 3 Monaten bei der Beurteilung der RV-Funktion
• Koronarangiographie nach 3 und 12 Monaten wird mit OCT für frühe Anzeichen einer CAV-Entwicklung geliefert.

Biopsien werden nach dem Routineprotokoll nach der Transplantation durchgeführt. Blutproben zur Analyse von Myokardfibrose-Markern, CRP, TNT und NT-proBNP.

Studiendesign 3: Prospektive Untersuchung der Korrelation zwischen Transplantatfunktion, CAV und Abstoßung. Informationen über frühere Episoden akuter Abstoßungsreaktionen werden retrospektiv erhoben. Studienziele sind alle lebenden HTX-Patienten (ca. 200) im Zeitraum 2011-2013.

Methoden: Fortgeschrittene Echokardiographie (einschließlich Längsverformung und Gewebedoppler), Biopsien (Abstoßungsbewertung) und CAG (CAV-Bewertung).

Publikationsplan:

Sowohl positive als auch negative Ergebnisse aus Studie 1-3 werden veröffentlicht. Unser Ziel ist die Veröffentlichung der Studie 1-3 in internationalen Peer-Review-Fachzeitschriften. Studie 3 wird voraussichtlich 2014 und Studie 1 und 2 2016 veröffentlicht. MD, Doktorand Tor Skibsted Clemmensen wird die Manuskripte verfassen und deren Erstautor sein.

Ethische Erwägungen Adenosin, das für CFVR-Messungen und PET verwendet wird, verursacht oft leichte Gesichtsrötung, Brustbeschwerden und Dyspnoe. Nach Unterbrechung der Infusion dauern die Symptome weniger als eine Minute an, da die Halbwertszeit weniger als 10 Sekunden beträgt.

Der Rechtsherzkatheter gehört zum Standardprotokoll nach HTX. Nur Patienten in Studie 1 werden möglicherweise mehr Katheterisierungen unterzogen als normalerweise. Komplikationen sind bei erfahrenen Operateuren selten.

Die Strahlendosis von H215O-PET beträgt 2-2,5 mSv, was ungefähr der Hintergrundstrahlung eines Jahres entspricht. Patienten in Studie 1 werden einer Untersuchung unterzogen, Patienten in Studie 2 zwei Untersuchungen.

In den Studien werden keine zusätzlichen CAG gemacht. Die OCT-Untersuchung gilt als sehr sicher mit einem Komplikationsrisiko <0,5%.

Die Prüfärzte sind davon überzeugt, dass die möglichen Risiken durch den erwarteten Nutzen dieser Studie überwiegen und keine studienbezogenen Untersuchungen durchgeführt werden, bis eine Einverständniserklärung unterzeichnet wurde.

Die regionale wissenschaftliche Ethikkommission von Mitteldänemark hat die Studien genehmigt.